Chromosomenverteilung bei der menschlichen Zellteilung

"Alles Leben entsteht aus Leben." Diese Aussage von Francis Crick, dem Mitentdecker der DNAStruktur, bezieht sich auf die fundamentale Rolle, die unsere Gene in unserem Leben spielen. Die Gene, die wir an unsere Kinder weitergeben, bestimmen deren Identität, genauso wie unsere eigenen Gene dafür sorgen, dass wir Zeit unseres Lebens dieselbe Persönlichkeit bleiben, ein Individuum mit unverwechselbarem Aussehen und Eigenschaften. Diese scheinbar selbstverständlichen Grundeigenschaften des Lebens beruhen darauf, dass unser Genom, die Gesamtheit aller Gene, bei jeder Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben wird. Dabei erhält jede unserer Körperzellen eine nahezu identische Kopie unseres Genoms, während bei der Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium aus mütterlichen und väterlichen Genen ein neues Genom entsteht, und damit der "Bauplan" für ein neues Individuum. Seit langem ist bekannt, dass dieser Bauplan in Form von DNA in 46 Chromosomen enthalten ist, die bei jeder Zellteilung zunächst durch DNA-Replikation verdoppelt und anschließend durch Segregation der Chromosomen auf die sich bildenden Tochterzellen verteilt werden. Aber wie wird dabei sichergestellt, dass jede Tochterzelle einen vollständigen Chromosomen-Satz erhält, und nicht eine falsche Anzahl oder falsche Kombination an Chromosomen? Dieser Zustand ist oft in Tumorzellen zu beobachten, und kann, falls die Fehlverteilung eines Chromosoms bei der Entstehung menschlicher Eizellen auftritt, zu Erkrankungen wie dem Down-Syndrom führen. Zur Klärung dieser biomedizinisch bedeutenden Frage haben die Arbeiten von Jan-Michael Peters wesentlich beigetragen. Peters und seine Mitarbeiter haben die Regulation und Funktionsweise verschiedener Eiweiß-Moleküle (Proteine) aufgeklärt, die für die korrekte Segregation der Chromosomen bei der menschlichen Zellteilung essentiell sind. Wie Bauteile winziger Apparate funktionieren die meisten dieser Proteine als Teile "molekularer Maschinen". Eine dieser Maschinen, der Kohäsin-Komplex, verbindet die beiden DANN Moleküle (auch Schwester-Chromatiden genannt), die sich nach der Replikation in jedem Chromosom befinden. Die sich daraus ergebende Verbindung zwischen den Schwesterchromatiden ist essentiell für die anschließende korrekte Verteilung der Chromosomen. Auch die eigentliche Chromosomen-Segregation wird von komplizierten molekularen Maschinen gesteuert, deren Funktionsweise Peters und sein Team aufgeklärt haben. Diese Proteinkomplexe, im Fachjargon APC und Separase genannt, haben die wichtige Aufgabe, Kohäsin-Komplexe wieder von den Chromosomen zu entfernen. Um eine korrekte Verteilung der Chromosomen zu gewährleisten, darf dieser Schritt allerdings erst in dem Moment eingeleitet werden, wo alle 46 Chromosomen mit den beiden Polen der sich teilenden Mutterzelle verbunden worden sind. Werden Kohäsin-Komplexe zu früh von den Chromosomen entfernt, kann dies zu einer Fehlverteilung der Schwester-Chromatiden führen, mit möglicherweise verheerenden Folgen für die Tochterzellen und den betroffenen Menschen. Die Arbeiten von Jan-Michael Peters haben daher nicht nur unser Wissen um die Mechanismen der Genom-Vererbung bereichert, sondern haben auch dazu beigetragen, die Entstehung von Erkrankungen aufzuklären, die durch Fehlverteilung von Chromosomen entstehen können.

Das menschliche Genom besteht aus zirka zwei Metern DNA, die in 46 Chromosomen verpackt sind. In verschiedenen Lebensabschnitten einer Zelle müssen verschiedene Gene, die sich in diesem Genom befinden, aktiviert werden. Das Genom muss ebenfalls verdoppelt und während der Zellteilung an die sich dabei bildenden Tochterzellen weitergegeben werden, und eventuell auftretende Schäden im Genom müssen repariert werden. Für alle diese Vorgänge ist es wichtig, dass die DNA korrekt in Chromosomen gefaltet ist. In diesem Wittgenstein--Projekt haben wir entdeckt, dass diese Genomfaltung von einem Molekül vorgenommen wird, das als Cohesin bezeichnet wird. Cohesin ist ein ring--förmiger Proteinkomplex, der ursprünglich wegen seiner wichtigen Rolle bei der Chromosomen-- Verteilung entdeckt wurde. Unsere Arbeiten zeigen jedoch, dass Cohesin neben dieser Funktion in sich teilenden Zellen ebenfalls eine zentrale Rolle bei der Genomfaltung in allen Zellen hat, in dem es DNA in Schleifen faltet. Verschiedene Beobachtungen lassen vermuten, dass Cohesin diese Schleifen durch einen mysteriösen DNA--Pump- -Mechanismus bildet. Dabei zieht Cohesin zwei DNA--Abschnitte in eine Schleifenform, bis es auf ein DNA-- bindendes Protein stößt, das als CTCF bezeichnet wird. Ein drittes, WAPL genanntes Protein, kann diese Schleifen wiederum auflösen, in dem es Cohsin von der DNA entfernt, vermutlich um Änderungen in der Genomfaltung zu ermöglichen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Cohesin, CTCF und WAPL durch diese Fähigkeit, DNA--Schleifen zu bilden und auch wieder aufzulösen, ganz wesentlich zur Faltung des Genoms und dadurch vermutlich auch zur Genregulation beitragen. Weiterhin vermuten wir, dass Fehler, die bei diesen Vorgängen auftreten, zur Entstehung von Krebserkrankungen beitragen. Diese Hypothese könnte erklären, warum Cohesin zu den am häufigsten mutierten Proteinen in menschlichen Tumoren zählt.