Rolle von Cav1.2 und Cav1.3 Ca2+-Kanälen bei Morbus Parkinson

Chronische Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind eine erhebliche Belastung für kranke Menschen und auch für die Gesellschaft. Depressionen, Angsterkrankungen, Migräne und neurodegenerative Erkrankungen, v.a. Morbus Parkinson (MP) und Morbus Alzheimer (MA), sind häufig. Trotz therapeutischer Verbesserungen ist ihre Behandlung meist nicht zufriedenstellend. Aufgrund unzureichender Kenntnisse der zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen sind bestehende Arzneitherapien hauptsächlich symptomatisch und erzeugen häufig Nebenwirkungen. Um bessere Therapien entwickeln zu können, bedarf es daher dringend der molekularen Entschlüsselung beteiligter Signalwege. In diesem Netzwerks werden in Innsbruck bestehenden Forschungskompetenzen mit validierten Krankheitsmodellen (MP, MA, Multiple System Atrophie (MSA), Angsterkrankungen, Depressionen) und bestehenden PatientInnenkohorten gebündelt und mit vorhandenen Stärken unserer Grundlagenforschung kombiniert. Ziel ist dabei die Erforschung von zwei Signalwegen mit sehr hohem Potential für neue Therapiestrategien: L-Typ Calciumkanäle (LTKK) und epigenetische Modulatoren, v.a. Histondeacetylasen (HDACs). Motiviert wurde unsere Initiative durch die Tatsache, dass beide Signalwege an der Entstehung mehrerer der genannten Erkrankungen beteiligt sind, und auch durch neue Erkenntnisse aus unserem Konsortium, die darauf hindeuten, dass beide miteinander assoziiert sein könnten. Dazu wollen wir die Rolle verschiedener LTKK in der Krankheitsentstehung von MP, der MSA vom Parkinsontyp und von MA untersuchen. Unsere Analysen reichen von der molekularen Ebene bis zu Studien an lebenden Organismen. Dies beinhaltet elektrophysiologische Analysen der biophysikalischen und pharmakologischen Eigenschaften verschiedener LTKK, ihrer Rolle in Signalnetzwerken dopaminerger Mittelhirnneurone in lebenden Hirnschnitten, und Untersuchungen an Tieren, um mögliche neuroprotektive Arzneimittelwirkungen zu finden. Für einige ZNS Erkrankungen werden wir auch die Rolle epigenetischer Mechanismen, sowie eine mögliche Rolle der non-coding RNAs (ncRNAs) untersuchen. Dazu gehört die Identifikation von Krankheits-relevanten ncRNAs, die biochemische Analyse von HDAC Komplexen in gesunden und kranken Hirngeweben und die Untersuchung direkter Zusammenhänge zwischen Calciumkanälen und Histon-modifizierenden Faktoren. Beispielsweise wird der molekulare Mechanismus von gestörtem Furchtverhalten - an dem ebenfalls beide Signalwege beteiligt zu sein scheinen - sowie die Wirkung neuer selektiver HDAC Inhibitoren darauf untersucht. Da beide Signalwege die Neurogenese im ZNS beeinflussen, ist weiters geplant, die molekularen Grundlagen dieser Regulation zu analysieren. Letztendlich zielt unser Forschungsvorhaben auf die Entwicklung neuer Arzneistoffe ab. Dazu gehören Inhibitoren von LTKK mit spezieller Anreicherung im ZNS, selektive Inhibitoren von HDAC Enzymen und neuartige Modulatoren von Genaktivität durch spezifische Interferenz mit DNA-Protein Wechselwirkungen. Der Vergleich biochemischer Erkenntnisse mit klinischen Befunden von unseren PatientInnenkollektiven (etwa mit MSA oder vererbbaren Formen von Migräne) soll genutzt werden, um Marker für den Verlauf und Schweregrad dieser Erkrankungen zu entwickeln.