Regulation metabolischer Flexibilität durch p53 Aktivität

Metabolische Flexibilität bezeichnet die Fähigkeit eines Organismus seinen Energiehaushalt auf die Verfügbarkeit von Nährstoffen anzupassen. Dies basiert auf der zellulären Umschaltung zwischen unterschiedlichen Stoffwechsel-Substraten, abhängig von ihrem Vorkommen und ihrer Energie- Effizienz. Verlust der metabolischen Flexibilität stört den Energiehaushalt und kann zu Adipositas und Adipositas-assoziierten Krankheiten führen. In einer vor Kurzem veröffentlichten Studie konnten wir zeigen, dass der p53 Signalweg in Leber, Fettgewebe, und Skelettmuskel durch Nahrungsentzug aktiviert wird. Unsere weiteren Daten zeigen, dass die Stabilisierung des p53 Proteins notwendig für eine korrekte, physiologische Antwort auf das Fasten ist. In der Leber geschieht dies durch eine p53- abhängige Energiespeicherverwaltung, wie auch durch die Regulation von Energie-abbauenden (katabolischen) Prozessen während des Fastens. Unsere Beobachtungen erweitern somit die bekannten Funktionen als Tumorsupressor und führen zu der Hypothese, dass p53 eine zentrale, metabolische Schaltstelle in nicht-transformierten Zellen ist. Das Ziel der beantragten Studie ist es, die Mechanismen, die zu einer Fasten-induzierten p53 Stabilisierung führen, aufzudecken und gewebespezifische Effekte in der Antwort von p53 auf unterschiedliche Nährstoffsituationen zu untersuchen. Dazu werden wir induzierbare p53 Knockout- Mäuse, spezifisch für Leber, Skelettmuskel, braunes und weisses Fett untersuchen. Mit dem umfassenden Know-how innerhalb des Konsortiums und unserer Kooperationspartner werden wir diese neuen Modelsysteme hinsichtlich des Transkriptoms, Metaboloms und des systemischen Metabolismus charakterisieren. Durch die Spezifität des Knockouts können wir gewebeautonome Effekte und deren Auswirkung auf den Fluss von Metaboliten in Abhängigkeit von p53 definieren. Zusammenfassend werden unsere Studien neue Einsichten in Mechanismen zur Regulation von metabolischer Flexibilität generieren und somit potentielle therapeutische Ansätze zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen liefern.