Neue 99mTc-markierte Somatostatin Rezeptorantagonisten (TECANT)

Sogenannte Neuroendokrine Tumore (NET) stellen eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen meist der Bauchspeicheldrüse oder des Darmes dar. Sie sind charakteisiert durch die Expression von sogenannten Somatostatin-Rezeptoren, die man mittels radioaktiv markierter Substanzen in der Nuklearmedizin bildgebend darstellen kann. Dies erlaubt eine personalisierte Auswahl von Therapiemöglichkieten und einen individuelle Beurteilung von Behandlungserfogen. Kürzlich wurden sogenannte Somatostatin-Rezeptorantagonisten entwickelt, die diese Methode deutlich verbessernkönnten, jedoch momentannur für die sogenannte Positronenemissionstomographie, die nicht überall verfügbar ist, einsetzbar ist. Ziel dieses Projekts ist nun die Auswahl und Testung von neuen 99mTc-markierten Somatostatin Rezeptorantagonisten, die Initierung einer ersten klinischen Studie bei NET-Patienten in Kombination mit einer neuen quantitativen Bildgebungsmethode, die breit einsetzbar ist (SPECT). Ausgehend von 2 vielversprechenden Kandidaten wird das beste Präparat ausgewählt und alle notwendigen Schritte entwickelt und gesetzt, um eine erste Anwendung in einer klinischen Studie in 12 Patienten mit NET Tumoren zu prüfen, bei der Patienten zu definierten Zeitpunkten untersucht und das biologische Verhalten und die Strahlenbelastung untersucht wird. Die Daten werden nach einem neu entwickelten quantitativen Auswerteverfahren analysiert. Dieses neue Verfahren könnte die Untersuchungmethoden deutlich verbessern und die Möglichkeiten für eine personalisierte, individuelle Behandlung bei Patienten mit NET wesentlich verbreitern.

Ziel dieses Projekts war die Entwicklung eines neuartigen 99mTc-markierten Somatostatinrezeptor (SSTR)-Antagonisten als empfindliches Tool zur bildgebenden Diagnostik neuroendokriner Neoplasien (NEN) in der Nuklearmedizin. Die aktuellen Standards für die NEN-Bildgebung (Ga-68-markierte SST-Agonisten) sind nur begrenzt verfügbar und haben Einschrängkungen bei Tumoren mit geringer SSTR-Expression. SSTR-Antagonisten können, im Vergleich zu Agonisten, an mehr Stellen auf NEN-Zellen binden und haben daher das Potenzial für eine verbesserte diagnostische Sensitivität. Die Projektschritte umfassten (1) die Auswahl eines optimalen SSTR-Antagonisten und einer pharmazeutischen Kit-Formulierung (radiopharmazeutische Entwicklung); (2) Initiierung einer klinischen Studie und (3) Entwicklung einer robusten, reproduzierbaren quantitativen Bildgebungsmethode. In der ersten Phase wurden Stabilität, Radiomarkierung, SSTR-Targeting-Eigenschaften und In-vivo-Verhalten von N4-LM-3 (TECANT1) und N4-p-Cl-BASS (TECANT2) verglichen. [99mTc]Tc-TECANT1 zeigte bessere NEN-Targeting-Eigenschaften, eine besseres biologisches Verhalten mit geringer Toxizität und wurde schließlich für eine initiale klinische Studien ausgewählt. Eine pharmazeutische Kit-Formulierung für die medizinische Zubereitung von [99mTc]Tc-TECANT1 wurde entwickelt und alle Daten für die Genehmigung durch die Ethikkommission und die Arzneimittelbehörden zusammengestellt. Insgesamt wurden 10 Patienten mit NEN mithilfe der Single-Photonenemissions-Tomographie (SPECT) eingeschlossen, 3 Patienten davon an der Medizinischen Universität Innsbruck. Bei Patienten wurde eine schnelle Verteilung mit überwiegender renaler Ausscheidung mit dem typischen Muster von SST-Analoga beobachtet. NEN-Läsionen waren bei allen untersuchten Patienten sehr gut sichtbar (meist mit höherem Kontrast und höherer Erkennungsrate im Vergleich zur 68Ga-SSTR-Agonisten-Bildgebung). Die erhaltenen Bioverteilungs- und Dosimetriedaten zeigten, dass der neuartige Biomarker [99mTc]Tc-TECANT1 nach intravenöser Injektion sicher ist und die Visualisierung von NEN-Läsionen mit hoher Empfindlichkeit ermöglicht. Die Ergebnisse dieses Projekts zeigten, dass der Einsatz von [99mTc]Tc-TECANT1 von großem klinischen Nutzen sein kann und das Potenzial als essentieller Baustein für einen personalisierten Ansatz zur Behandlung von NEN-Patienten darstellen könnte. Dieses Projekt wurde gefördert im Rahmen des ERA-Permed Programms der EU. Die Medizinische Universität Innsbruck war dabei Teil eines Konsortiums mit Partnern in Polen (Universität Krakow und dem National Center for Nuclear Reserach) und Slowenien (University and Medical Center Ljubljana), leitete die pharmazeutische Entwicklung und war Partner in der klinischen Studie.