Effekte von Lipiden auf den zellulären Stoffwechsel

Verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz) ist das zentrale Merkmal von Übergewicht und Typ 2 Diabetes mellitus, der in den letzten Jahrzehnten epidemisches Ausmaß mit enormen sozioökonomischen Folgen erreicht hat.. Die Plasma-Konzentrationen freier Fettsäuren (FFS) sind bei Insulinresistenz typischerweise erhöht und ermöglichen die Abschätzung des Risikos für Typ 2 Diabetes. Im Skelettmuskel des Menschen verursachen erhöhte FFS-Konzentrationen rasch Insulinresistenz, die durch Störung der Insulin-Signalübertragung vermittelt wird und zu verminderter Glukoseaufnahme and -Speicherung in Form von Glykogen führt. In der Leber stimulieren FFS die Neusynthese von Glucose (Glukoneogenese) ohne Wirkung auf die Glukosefreisetzung. Der zelluläre Wirkungsmechanismus der FFS im Menschen ist allerdings noch unklar. Neue Entwicklungen der nicht-invasiven Kernspinresonanzspektroskopie (NMRS) erlauben nun die Bestimmung der Gluksoeaufnahme im Muskel sowie der zellulären Energiekopplung zwischen Glukoseoxidation (Krebs- Zyklus) und Synthese von energiereichen Phosphaten (ATP Synthese) in Mitochondrien von Muskel und Leber. Die Ziele dieses Projektes sind die Untersuchung der Effekte von FFS (i) auf Glukosetransport/phosphorylierung und mögliche intrazelluläre Mediatoren wie aktivierte Fettsäuren (LCFA CoA) und Proteinkinase C im Muskel, (ii) auf die mitochondriale Energiekopplung im Muskel und (iii) auf den oxidativen Glukosestoffwechsel und die Triglyzeridspeicherung der Leber.. Die geplanten Studien sollen an gesunden Freiwilligen und Typ 2 DiabetikerInnen mittels nicht-invasiver 1 H, 31P, 13C NMRS, Infusion von stabil-markierter Glukose und/oder Azetat sowie Muskelbiopsien In Gegenwart neideriger und erhöhter FFS-Konzentrationen durchgeführt werden. Die Ergebnisse dieses Projektes sollen den Beitrag freier Fettsäuren zur Entstehung der Insulinresistenz und des Typ 2 Diabetes näher charakterisieren und so von besonderer Relevanz für die Beurteilung neuer Therapiestrategien des Typ 2 Diabetes sein.

Fettsucht und Typ-2 Diabetes mellitus sind weltweit von zunehmender epidemiologischer und sozioökonomischer Bedeutung. Das zentrale Merkmal dieser Erkrankungen ist die verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz), zu deren Entstehung erblich, aber vorwiegend erworbene Faktoren beitragen. Gesteigerte Verfügbarkeit von Fett aus Nahrung und Fettdepots des Körpers erhöht die Blut-Konzentrationen freier Fettsäuren, die Insulinresistenz auslösen können. Der Wirkungsmechanismus der Fettsäuren im Menschen war allerdings noch unklar. Wir untersuchten den Stoffwechsel bei Gesunden und Typ-2 DiabetikerInnen mittels Methoden der funktionellen Biologie. Dabei wurde die nicht-invasive Magnetresonanzspektroskopie (MRS) weiterentwickelt, um Stoffwechselwege innerhalb von Körperzellen ohne Gewebeentnahme verfolgen zu können. Wir wiesen erstmals nach, dass Erhöhung freien Fettsäuren nicht nur direkt den Zuckertransport in die Muskelzellen, sondern vor allem den Energiestoffwechsel der Zell-Kraftwerke (Mitochondrien) bremst, in dem der Aufbau von Adenosin-Trisphosphat (ATP) gehemmt wird. Gezeigt wurde weiters, dass eine vergleichbare Störung in der Leber auch mit dem Auftreten von Fettleber in Beziehung steht. Ausgeprägte Fettleber-Erkrankung fanden wir bereits bei kindlichen und jugendlichen Patienten mit Fettsucht. Die Defekte des Energiestoffwechsels sind auch bei nur gering übergewichtigenTyp-2 DiabetikerInnen nachweisbar. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine Hypothese entwickelt, die diese "mitochondriale Dysfunktion" als Ausgangspunkt für Insulinresistenz und die Entstehung von Typ-2 Diabetes und nicht-alkoholischer Fettleber ansieht. Dieses Projekt untersuchte auch die Frage, ob andere Nahrungsstoffe die Insulinwirkung abschwächen können. Wir beschrieben zum ersten Mal, wie Zufuhr von Eiweißbestandteilen, Aminosäuren, Insulinresistenz im Muskel und gesteigerte Glukoseproduktion in der Leber verursachen können. Als entscheidender der Schritt dabei wurden charakteristische Veränderungen in der Insulinsignalübertragung identifiziert (Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptorsubtrates-1). Im Rahmen des Projektes wurden weiters die Regulation des Leberglykogenstoffwechsels bei Gesunden und Typ-2 DiabetikerInnen und die Effekte von appetitregulierenden Hormonen bei schwerer Fettsucht beschrieben. Die Ergebnisse dieses Projektes haben mit neu-entwickelten Methoden neuartige Einsichten zur Entstehung des Typ 2 Diabetes ermöglicht, die für die Erkennung von Hoch-Risikogruppen, aber auch für die individuelle Prävention und Therapie durch neue Bewertung von Diäten und Nahrungsstoffen für Diabetes und Übergewicht von Bedeutung sein werden.