Sub-100fs Molekulare Wechselwirkungen in 2 Dimensionen

Die temporale Dynamik komplexer molekularer Strukturen und deren Einfluss auf fundamentale chemische Prozesse ist eine der zentralen Fragen der Chemischen Physik. n-dimensionale (nD) Methoden der Kernspinresonanz (NMR) sind als aussagekräftige Techniken zur Beantwortung dieser Fragen seit mittlerweile mehr als zwei Jahrzehnten etabliert. Die Manipulation von Spin-Systemen in entsprechenden (Radio-)Puls- Sequenzen erlaubt eine Entschlüsselung verschiedener Spin-Spin Wechselwirkungen und damit detaillierte Aussagen über molekulare Strukturen und ihre Dynamik.. Vereinfachend gesehen, ist die Basis der n- dimensionalen Spektroskopie die (zu einer n-dimensionalen Korrelation führende) Messung des Signals unter der Variation von n Parametern. Die n-dimensionale Darstellung spektroskopischer Information erlaubt dabei die Interpretation unstrukturierter Spektren, eine selektive Eliminierung statischer (inhomogener) Linienbreiten, und liefert schließlich strukturelle und dynamische Information die in ein-dimensionalen Messungen nicht zugänglich wäre. Während so Methoden der NMR die Struktur komplexer molekularer Systeme bis in den atomaren Bereich auflösen können, macht sie jedoch ihre geringe Zeitauflösung (Bereich von Millisekunden) für Untersuchungen an ultraschnellen (Bereich von Femtosekunden) Wechselwirkungen optischer Anregungen (exzitonische Wechselwirkung) ungeeignet. Erst neueste technische Entwicklungen in der Generierung und Kontrolle ultrakurzer Laser-pulse erlauben die Präparation und anschließende Abfrage optischer Transienten in einer Methodik, die mit jener von nD-NMR Experimenten vergleichbar ist. Dieser Analogie folgend, umfasst das vorliegende Projekt die Realisierung von phasen-stabilisierten, heterodyn-detektierten drei-Puls Photon-Echo Experimenten an molekularen (exzitonischen) Vielkörper-Systemen mit einer Zeitauflösung weit unter 100 Femtosekunden. Das einzigartige Potential phasen-stabilisierter Photon-Echo Experimente liegt in der Projektion der spektroskopischen Information in einen zweiten Frequenzkanal, und damit dem sichtbar machen elektronischer Korrelationen, die in linearen Absorptionsspektren komplexer Vielkörper verborgen bleiben. Hauptaugenmerk ist dabei die Untersuchung exzitonischer Wechelwirkungen in molekularen Systemen zunehmender Komplexität, wie Dimeren, Dendrimeren, supramolekularen Aggregaten und konjugierte Polymeren. Wir erwarten, dass die Kombination femto- spektroskopischer Werkzeuge mit Methoden der Kernresonanz neue Einblicke in elementare molekulare Wechselwirkungen und die Dynamik exzitonischer Interaktion mit höchstmöglicher Zeitauflösung liefern wird.

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist die am häufigsten vorkommende entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankung. RA Patienten leiden nicht nur unter schmerzhaften Gelenkschwellungen, sondern vor allem unter lokalen und systemischen Knochenzerstörungen, die den entscheidenden Faktor für zunehmende Funktionsverluste darstellen. Das proinflammatorische Zytokin Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF) spielt bei der Pathogenese der RA eine entscheidende Rolle. Studien an genetisch veränderten, humanes TNF überexprimierenden (hTNFtg) Mäusen zeigen diese direkte TNF Wirkung ganz deutlich. HTNFtg Mäuse entwickeln nämlich spontan eine polyartikuläre Arthritis mit chronischer Synovitis, Knorpel- und Knochenzerstörung die in ihrem Bild der RA gleicht. Außerdem zeigen klinische Studien, dass eine Blockierung von TNF, vor allem in Kombination mit Methotrexate (MTX), bei RA Patienten zu einer deutlichen Besserung der entzündlichen, Gelenkknorpel- und Knochen zerstörenden, Prozesse führt. Allerdings kann mit einer TNF-blockierenden Therapie allein nicht immer eine vollständige Heilung erreicht werden. Unter den zahlreichen, TNF-abhängigen, Zytokinen spielt Interleukin-1 (IL-1), wie klinische Studien zeigen, eine wichtige Rolle. Um die Bedeutung von IL-1 in einer durch TNF hervorgerufenen Gelenkszerstörung zu untersuchen werden wir hTNFtg Mäuse mit Mäusen kreuzen, die kein IL-1 produzieren (IL- 1 a/ßKO Mäuse). Die sich daraus ergebenden Gruppen (wildtyp, IL-1 a/ß KO, hTNFtg sowie IL- 1a/ßKO/hTNFtg) werden auf klinische Zeichen einer Arthritis untersucht. Weiters werden genaue histologische Analysen vorgenommen um Art und Ausmaß sowohl der synovialen Entzündung, als auch der Gelenk-knorpel und -knochenzerstörung zu bestimmen. Da ein pathologisch Veränderter Knochenumsatz eine bedeutende Rolle bei entzündlich bedingten Knochenverlust spielt, werden auch ex vivo Untersuchungen der Osteoblasten- und Osteoklastenfunktionen unter TNF-transgenen Bedingungen in an- und Abwesenheit von IL-1 vorgenommen. Außerdem werden systemischen Veränderungen des Knochenan- und Abbaus mittels quantitativer Computertomographie und Knochenhistomorphometrie ermittelt. Zusätzlich werden mittels Knochenmarkstransplantationen die allenfalls unterschiedlichen Rollen von hämatopoetischen bzw mesenchymalen Zellen bei der Entstehung der erosiven Arthritis geklärt. Weiters werden die Mäuse mit MTX allein oder in Kombination mit anti-TNF behandelt werden um zu ermitteln ob MTX die IL-1 Produktion bei der TNF- transgenen Arthritis verändert. Zusammengefasst wird dieses Projekt die Bedeutung von IL-1 in der TNF- vermittelten, erosiven Gelenkerkrankung ermitteln und daher zukünftige Konzepte zur Behandlung der RA, wie Kombinationstherapien, beeinflussen.