Striatale Funktionen bei PDYN-Genotypvarianten

"Genetic Imaging" ist ein neues Forschungsfeld, in dem mit Hilfe von funktionellen bildgebenden Verfahren der Einfluss genetischer Variationen auf Hirnfunktionen untersucht wird. Diese Vorgehensweise trägt dazu bei, Ergebnisse aus genetischen Studien auf Zellebene und Verhaltensebene zu verbinden, da Hirnaktivität das beobachtbare Verbindungsglied zwischen Neuronenverbänden und Verhalten darstellt. Solcherart untersuchte genetische Einflüsse sollten idealerweise über gut definierte funktionelle Polymorphismen variiert werden, die eine beschriebene Auswirkung auf bestimmte Hirnregionen und Neuronenschaltkreise haben. Im vorliegenden Projekt soll ein gut beschriebener Polymorphismus untersucht werden, der bislang nicht mit Genetic Imaging untersucht wurde. Er ist in der Promotor- Region des Prodynorphin (PDYN)-Gens in Form einer variablen Zahl (1-4) der AP1 Bindungsstelle lokalisiert. Dieses Gen kodiert die Dynorphin-Opioidpeptide. Dynorphin hat eine neuromodulatorische Wirkung, indem es über negative Rückkopplung Schaltkreise hemmt. Allele mit 3-4 Bindungsstellen sind im Vergleich zu Allelen mit 1 oder 2 Kopien mit höherer Genexpression assoziiert und damit auch mit einem höheren Niveau an Dynorphin-Peptiden und stärkerer Hemmung. Im menschlichen Gehirn wird PDYN unter anderem im Striatum exprimiert. Diese Region spielt eine wichtige Rolle im Zusammenhang mit belohnungsbezogenem Lernen. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, den Einfluss von PDYN-Polymorphismus auf zentrale Funktionen des Belohnungssystems und die damit assoziierte regionale Hirnaktivierung zu untersuchen. Dabei werden mehrere Methoden eingesetzt: funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI), Voxel-basierte Morphometrie und Persönlichkeitsfragebögen. Unter Verwendung dieser Methoden sollen gesunde Träger unterschiedlicher PDYN- Polymorphismus-Varianten (hohe versus niedrige Expression) hinsichtlich der Verarbeitung von Belohnungen verglichen werden. Soweit uns bekannt, wäre dies die erste Studie im Bereich "Genetic Imaging", die den PDYNPolymorphismus untersucht. Die Ergebnisse könnten nicht nur helfen, die Entstehung individueller Unterschiede in striatalen Funktionen und Verhaltensweisen zu verstehen, sondern auch zu analysieren, wie diese Unterschiede zu Anfälligkeit für Krankheiten und Drogenabhängigkeit beitragen, da gezeigt wurde, dass PDYN in Zusammenhang mit Drogenabhängigkeit, Epilepsie und Schizophrenie steht.

Das Opioidsystem ist an der Steuerung von Verhalten durch Stimmungen beteiligt. Auch die Wirkung von Drogen und Schmerzhemmern beruht auf der Besetzung von Opioidrezeptoren im menschlichen Gehirn. Im vorliegenden Projekt wurde der Einfluss des Opioidsystems auf zentrale Funktionen des sogenannten Belohnungssystems im Gehirn untersucht. Zu diesem Zweck wurden das Verhalten und die Gehirnaktivitäten von gesunden Personen mit verschiedenen Varianten des Prodynorphin (PDYN)-Gens untersucht. PDYN ist ein Opioidvorläufer, dessen Endprodukte, die Dynorphine, an Opioidrezeptoren binden. Das Prodynorphin-Gen existiert in zwei Varianten, die entweder mit hoher oder niedriger Dynorphin-Produktion einhergehen (H=High Allel bzw. L=Low Allel). Die Gehirnaktivität der an der Untersuchung teilnehmenden Personen wurde mittels funktioneller Magnetresonanztomographie während verschiedener Belohnungsaufgaben untersucht. Bei der Gruppe mit dem HH-Genotyp zeigte sich eine stärkere Aktivierung in Regionen des Belohnungssystems (medialer orbitofrontaler Cortex und Amygdala) während der Erwartung von Gewinnen und Verlusten. Des weiteren machte die HH-Gruppe mehr Fehler beim Umkehrlernen, d.h. wenn ein ursprünglich belohnter Reiz nicht mehr belohnt wurde. Dabei war die Aktivität in belohnungsrelevanten Regionen reduziert. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass höhere Dynorphinproduktion sowohl mit einer höheren Sensitivität für erwartete Belohnungen einhergeht, als auch mit geringerer kognitiver Flexibilität. Dies könnte zum Verständnis der Rolle des PDYN-Gens bei der Entstehung und Aufrechterhaltung von Suchtverhalten beitragen.