Neue Ansatzpunkte antidepressiver Medikation

Derzeit erhältliche Antidepressiva, die allesamt auf monoaminerge Mechanismen im ZNS ab zielen, haben deutliche Nachteile, wie ungenügende Wirksamkeit, verzögerter Wirkbeginn, sowie Compliance-beeinträchtigende unerwünschte Wirkungen. Es besteht deshalb ein dringender Bedarf an neuartigen Antidepressiva mit verbessertem Wirkprofil. Ziel des Projektes ist es, neurobiologische Mechanismen erhöhten depressions-artigen Verhaltens bzw. antidepressiver Therapie abseits monoaminerger Mechanismen zu identifizieren. Als Modelle werden klinisch relevante Tiermodelle induzierter Depression (Magnesium (Mg)-Defizienzmodell) und angeborener Depression (HAB Mäuse/Flinders sensitive rat line), sowie eine Kombination moderner Methoden wie funktionelles Imaging, genetisch modifizierte Maüse genetisch veränderte Mäuse und Proteomics herangezogen. Basierend auf Hinweisen, dass Antagonismus an N-Methyl-D-Aspartat Rezeptoren (NMDA-R) ein attraktiver Ansatzpunkt neuartiger antidepressiver Therapien sein könnte, wird zunächst untersucht, ob das erhöhtes Depressions-artige Verhalten und assoziierte aberrante Hirn-Aktivierungsmuster in diesen psychopathologischen Tiermodellen durch NMDA-R Antagonismus normalisiert werden kann und welche NMDA-R Subtypen an diesem Effekt beteiligt sind. Hier sollen auch die Auswirkungen eines milden NMDA-Antagonismus (wie Mg Supplementation) alleine, bzw. als Augmentation einer ineffektiven SSRI Therapie in HAB Mäusen untersucht werden. Parallel dazu werden mittels Proteomics in einem Hypothesen-freien Ansatz über das NMDA-R signalling hinausgehende Proteine ermittelt, die im Mg-Defizienzmodell unterschiedlich exprimiert werden. Hinweise auf Kausalität der identifizierten Mechanismen zum erhöhten depressions-artigen Verhalten soll durch eine Kombination genetischer und/oder pharmakologischer Werkzeuge erhalten werden. Diese Ergebnisse sollen vor allem dazu beitragen, neuartige Ansatzpunkte verbesserter antidepressiver Therapie zu erschließen, die nicht wie bisher primär auf monoaminerge Mechanismen abzielt.

Derzeit erhältliche auf monoaminerge Mechanismen im Gehirn abzielende Antidepressiva haben deutliche Nachteile, wie ungenügende Wirksamkeit, verzögerter Wirkbeginn, sowie Compliance-beeinträchtigende unerwünschte Wirkungen. Es besteht deshalb ein dringender Bedarf an neuartigen Antidepressiva mit verbessertem Wirkprofil. Ziel des Projektes war es, neurobiologische Mechanismen erhöhten depressions-artigen Verhaltens bzw. antidepressiver Therapie abseits monoaminerger Mechanismen zu identifizieren. Ein wichtiger Fokus war dabei die glutamaterge Signalkaskade und deren Regulation, zB mittels NMDA Rezeptormodulatoren wie Magnesium (Mg2+). Basierend auf der beobachteten Assoziation niederiger Gehirn Mg2+ Spiegel mit behandlungsresistenter Depression (nichtresponsiv auf monoamin-basierte Antidepressiva), konnten wir zeigen, dass durch diätetisch induzierte Mg2+ Defizienz im Gehirn depressionsartiges Verhalten in Maus und Ratte ausgelöst wird und dass eine gestörte neuronale Prozessierung im Gehirn, u.a. Hyperaktivierung in der Amygdala und Hypothalamus/HPA Achse damit verbunden ist. Mittels Proteomics wurde in einem Hypothesen-freien Ansatz Proteine ermittelt, die im Mg-Defizienzmodell im Zusammenhang mit depressionsartigem Verhalten unterschiedlich exprimiert werden. Dies waren insbesondere Proteine des NMDA/Stickstoffmonoxid Signalweges, die auf eine chronische Überaktivierung dieser Signalkaskade hinweisen, sowie Proteine des oxidativen Stress signalweges und Energiemetabolismus. Behandlung mit dem NMDA rezeptor antagonisten Ketamin oder Mg Supplementation verminderte sigifikant depressionsartiges Verhalten. Diese therapeutischen Effekte konnten auch in einem genetischen Modell komorbider Angst und Depression bestätigt werden. Erfolgreiche antidepressive Behandlung normalisierte die gestörten Aktivitätsmuster und die veränderte Proteinexpression in der Amygdala im Gehirn von Mg2+ defizienten Mäusen. Ähnliche Normalisierung der Amygdala Überaktivität im genetischen Modell komorbider Angst und Depression spricht für eine generellere Bedeutung dieses Phänomens als neurobiologischer Marker einer erfolgreichen antidepressiven Therapie. Diese Daten liefern Evidenz für Mg2+ Defizienz als neues Depressionsmodell basierend auf einer chronischen Aktivierung von NMDA Signalkaskaden. Die mögliche Bedeutung dieser Signalkaskade wird durch die schnelle antidepressive Wirkung von Ketamin auch in therapieresistenten depressiven Patienten unterstützt. Dieses Modell kann vor allem dazu beitragen, neuartige Ansatzpunkte verbesserter antidepressiver Therapie zu erschließen, die nicht wie bisher primär auf monoaminerge Mechanismen abzielt.