GATA6 in Progression und Metastasierung des Pankreaskarzinoms

Das duktale Pankreaskarzinom (PDAC) ist eine hochagressive und therapieresistente Krebserkrankung, die in den meisten Fällen zum Tode führt. In den letzten Jahren wurden Subgruppen des PDAC beschrieben, die sich in ihrer Prognose deutlich unterscheiden. So konnte z.B. gezeigt werden, dass Tumoren mit einem epithelialen Phänotyp eine bessere Prognose aufweisen, als Tumoren mit einem quasi- mesenchymalen Phänotyp. Wir konnten in vivo in einem genetisch definierten Mausmodell zeigen, dass der Transkriptionsfaktor GATA6 (G6) eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung des epithelialen Phänotyps von PDAC Zellen spielt und die Entstehung von PDACs hemmt. Diese Daten weisen darauf hin, dass G6 eine tumorsupressive Funktion im PDAC ausübt. Mit Hilfe eines neu generierten pankreas-spezifischen konditionalen G6 knock- out Modells konnten wir initial die entscheidende Rolle von G6 für die Differenzierung der azinären Zelllinie und die Aufrechterhaltung des azinären Phänotyps im Rahmen der Pankreasentwicklung nachweisen. Die Deletion von G6 in einem PDAC Modell, bei demmutiertes onkogenes KRasG12Vpankreasspezifisch während der Pankreasentwicklung exprimiert wird, führte zu einer signifikanten Akzeleration der Pankreaskarzinomentstehung. Ferner konnten wir den spontanen Verlust von G6 als spätes Ereignis im Rahmen der Karzinogenese im KRasG12V abhängigen Mausmodell beobachten. Diese Daten werden durch humane Daten unterstützt, die eine Expressionsverlust von G6 in einem signifikanten Anteil humaner PDAC Proben zusammen mit einer veränderten Differenzierung der Tumorzellen nachweist. Ziel des vorliegenden Antrags auf Sachbeihilfe ist die Generierung eines genetisch definierten murinen Tumormodells, das den physiologischen Prozess des sequentiellen und späten G6 Verlustes im Rahmen der Karzinogenese besser rekapituliert. Hierzu werden Mauslinien generiert, in denen die Expression von KRas und die Deletion von G6 durch die Kombination von zwei verschiedenen Rekombinationssystemen (Flp/frt und Cre/loxP) zeitlich entkoppelt werden kann. Dies erlaubt die zeitspezifische Inaktivierung von G6 während der Pankreaskarzinogenese und im etablierten PDAC. Parallel dazu werden die molekularen Eigenschaften humaner und muriner G6+ und G6- Primärtumoren undPDAC Zelllinien mitHilfe von orthotopen Transplantationsmodellen untersucht und G6-Reporterzelllinien generiert, die es uns erlauben die Modulation der G6 Expression im Rahmen der Karzinogenese, Progression und Metastasierung des PDAC in vivo eingehend zu analysieren. Die vorgeschlagenen Studien werden unser Wissen über die tumorsuppressive Rolle von G6 im PDAC erweitern und Informationen darüber liefern, ob sich G6 als Surrogatmarker für die Prognose und das Therapieansprechen von PDAC Patienten eignet. Dies würde eine bessere Stratifizierung von PDAC Patienten erlauben mit dem langfristigen Ziel neue und effektiviere zielgerichtete Therapien für diese prognostisch infauste Krebserkrankung zu entwickeln.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine sehr tödliche Krankheit, für die wir noch keine wirksame Therapie haben. Da es keine verlässlichen Risikofaktoren gibt und der Krankheitsverlauf in der Regel bis sehr spät asymptomatisch ist, haben Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung. Darüber hinaus leiden selbst diejenigen, die operiert werden können, fast immer unter einem Rückfall und erliegen innerhalb weniger Monate der Krankheit. Insgesamt haben bis zu 90% der Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs Metastasen beim Tod. Trotzdem sind die Mechanismen, die das Fortschreiten des Pankreaskarzinoms zum metastasierten Stadium führen, noch relativ unbekannt. Es ist bekannt, dass die Aufrechterhaltung der Zellidentität die Tumorinitiierung und das Fortschreiten des Tumors unterdrückt. Wir hatten Hinweise darauf, dass ein für die Zellidentität wichtiges Gen, GATA6, die Initiierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs blockiert. Hier wollten wir untersuchen, ob es auch das Fortschreiten von Tumoren und Metastasen blockiert. Ein detailliertes Verständnis der Prozesse, die das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren beeinflussen, ist der erste wichtige Schritt zur Entwicklung besserer Heilmethoden für Patienten. Wir haben die Analyse verschiedener Arten von Patientenmaterial, einschließlich Gewebe aus chirurgischer Resektion, Zelllinien, die aus Tumoren hervorgegangen sind, und Sequenzierungsdaten, die aus der Literatur verfügbar sind, mit der Entwicklung von Versuchsmodellen kombiniert, die für die Untersuchung später Tumorstadien spezifisch sind. Dies hat uns gezeigt, dass GATA6 das Fortschreiten und die Metastasierung von Bauchspeicheldrüsenkrebs blockiert, weil es die Zellen in einem gutartigen Zustand hält. Bauchspeicheldrüsenkrebszellen neigen dazu, GATA6 zu verlieren, um diesen Block zu überwinden, und wenn sie ihn verlieren, erwerben sie aggressivere Merkmale und sind gegenüber bestimmten Therapien widerstandsfähiger. Unsere Ergebnisse könnten die Grundlage für zukünftige Studien sein, die darauf abzielen, Wege zu finden, um den Verlust von GATA6 als potenzielle Therapiestrategie zur Vermeidung von Progression und Metastasen zu vermeiden.