Antiinflammatorischer mRNA-Abbau durch Freigabe im Zellkern

Unser Immunsystem ist ständig Angriffen von außen, wie z. B. Krankheitserregern, oder von innen, wie z. B. dysfunktionalen Zellen, ausgesetzt. Um diese Bedrohungen zu beseitigen, löst das Immunsystem eine Entzündungsreaktion aus, die präzise reguliert werden muss, um eine übermäßige, gewebeschädigende Entzündung zu vermeiden. Das gesunde Gleichgewicht zwischen proinflammatorischen und antiinflammatorischen Reaktionen wird als Immunhomöostase bezeichnet. Das Forschungsvorhaben wird untersuchen, wie die Immunhomöostase aufrechterhalten wird, wobei der Schwerpunkt auf den Mechanismen liegt, die Entzündungen effizient beenden. Dieser Prozess wird maßgeblich durch das entzündungshemmende Protein TTP gesteuert, das als hocheffiziente und dennoch empfindliche Bremse wirkt, die Entzündungen erst dann stoppt, wenn die Bedrohung erfolgreich beseitigt wurde aber nicht früher. TTP kontrolliert Entzündungen, indem es den Abbau von Boten-RNA-Molekülen fördert, die proinflammatorische Proteine wie Zytokine kodieren. Es ist weitgehend unklar, wie TTP seine Ziel-RNAs so auswählt, dass sie weder zu früh noch zu spät abgebaut werden. Ein vorzeitiger Abbau der Zytokin-RNA würde zu einer unzureichenden Immunantwort führen, während ein verzögerter Abbau eine unkontrollierte Entzündung verursachen würde beides schädliche Folgen. Frühere Studien aus dem Labor des Projektleiters haben gezeigt, dass TTP den rechtzeitigen Abbau ausgewählter RNAs fördert, indem es in der geeigneten Phase der Entzündungsreaktion an diese bindet und so sicherstellt, dass die Bremse des Immunsystems genau dann betätigt wird, wenn es erforderlich ist. Das Forschungsprojekt soll klären, wie der Zeitpunkt der Bindung von TTP an RNA reguliert wird. Erste Experimente deuten darauf hin, dass TTP überraschenderweise bereits während der Synthese seiner Ziel-RNAs, also während der Transkription, an diese bindet. Dieser unerwartete Mechanismus sorgt dafür, dass ausgewählte RNAs früh in ihrem Lebenszyklus für den Abbau markiert werden, bevor sie als Vorlagen für die Produktion von proinflammatorischen Proteinen wie Zytokinen dienen. Vor allem aber könnte dieser Mechanismus die außergewöhnlich hohe Effizienz von TTP bei der Verhinderung von Hyperinflammation erklären. Die Ergebnisse des Projekts werden Aufschluss darüber geben, wie der RNA-Abbau durch TTP die Immunhomöostase aufrechterhält und gesunde Immunreaktion unterstützt.