BEC-spezifische Aktivitäten von EGFR bei Lebererkrankungen

Die Leber ist das Stoffwechselzentrum des Körpers. Sie filtert das Blut, entfernt Giftstoffe, verarbeitet Nährstoffe und speichert lebenswichtige Vitamine, Zucker, Fette und Eisen. Eine Ernährung, die reich an Fett und Zucker, aber arm an Vitaminen und Ballaststoffen ist wie sie in vielen Fast-Food-Produkten vorkommt kann zu einer übermäßigen Fettansammlung in der Leber führen. Diese wird als Lebersteatose oder metabolisch bedingte steatotische Lebererkrankung (MASLD) bezeichnet. In der Folge beginnen Leberzellen sich vermehrt zu teilen und zeigen Funktionsstörungen, was die Entstehung von Fibrose begünstigt. Ohne eine Änderung des Lebensstils kann sich die Steatose zu einer irreversiblen Zirrhose und schließlich zu Leberkrebs entwickeln. Das Epithelkompartiment der Leber besteht aus zwei Hauptzelltypen: Hepatozyten, großen Zellen mit zentralen Stoffwechselfunktionen, und Gallengangsepithelzellen (oder BECs), kleineren Zellen, die Galle produzieren und die Gallengänge auskleiden. Diese Zelltypen sind in ihrer Identität nicht strikt festgelegt. Werden BECs geschädigt wie es bei einer Lebersteatose der Fall ist , können sich Hepatozyten umprogrammieren und Eigenschaften von Gallenzellen annehmen. Dieser Prozess, der als hepatobiliäre Plastizität bezeichnet wird, ist für die Reparatur und Regeneration der Leber essenziell. Eine fehlregulierte und anhaltende Plastizität kann jedoch die Entstehung von Leberkrebs fördern. Ein Gen, das sowohl bei Lebersteatose als auch bei Leberkrebs häufig dereguliert ist, ist der epidermale Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR). EGFR befindet sich auf der Zelloberfläche, wo er Wachstumssignale aus der Umgebung empfängt und grundlegende Zellentscheidungen wie Wachstum, Nährstoffspeicherung oder Zellteilung steuert. In diesem Projekt werden modernste experimentelle Modelle eingesetzt, um EGFR gezielt zu entfernen oder seine Aktivität entweder in Hepatozyten oder in BECs zu verändern. Anschließend wird untersucht, ob sich unter diesen Bedingungen eine Lebererkrankung entwickelt oder ob die Leber gesund bleibt. Um zu analysieren, wie unterschiedliche Leberzelltypen unter Krankheitsbedingungen reagieren und miteinander kommunizieren, kommt zudem die Einzelzell-RNA-Sequenzierung zum Einsatz, die eine hochauflösende Analyse Tausender einzelner Leberzellen ermöglicht. Dieses vom FWF geförderte Projekt wird unser Verständnis von Lebererkrankungen maßgeblich vertiefen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen zur Identifikation neuer pharmakologischer Therapieansätze beitragen. Darüber hinaus wird das verbesserte Verständnis der Biologie von BECs die Entwicklung innovativer Strategien zur Behandlung von Cholangiopathien unterstützen einer Gruppe von BECs, die häufig zu Leberversagen führen und für die es derzeit keine kurativen Therapien gibt. Erkenntnisse zur Plastizität des hepatobiliären Systems sind damit nicht nur für die Krebsforschung, sondern auch für die Regeneration der Leber von großer Bedeutung.