Rolle der Lipolyse im Herz Lipid- und Energiestoffwechsel

Weltweit sind etwa 64 Millionen Menschen von Herzerkrankungen betroffen. Das Herz eines Erwachsenen verfügt normalerweise über die bemerkenswerte Fähigkeit verschiedene Arten von Nährstoffen zur Energiegewinnung zu nutzen, wobei Fettsäuren (FS) die primäre Energiequelle im Herzen eines Erwachsenen sind. FS können in Form von Triglyzeriden (TG) gespeichert werden. Die zellulären TG-Speicher können abgebaut werden, um FS nicht nur als Energieträger, sondern auch als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Lipide, wie z.B. den Phospholipiden, bereitzustellen. Die Adipose Triglyceride Lipase (ATGL) ist ein Enzym, das den Prozess des Abbaus von gespeicherten TG, oft als Fett bezeichnet, in unseren Zellen in Gang setzt. Dieser als Lipolyse bezeichnete Prozess wandelt große Fettmoleküle in kleinere um und liefert so FS, die der Körper zur Energiegewinnung nutzen kann. Vergangene Studien belegen eine wichtige Rolle der ATGL im TG-Katabolismus im Fettgewebe und Nicht- Fettgewebe, einschließlich des Herzmuskels. Ein ATGL-Mangel bei Mäusen führt zu einer deutlichen TG-Akkumulierung im Herzmuskel und zur Entwicklung einer tödlichen Herzinsuffizienz. Menschen mit ATGL-Mangel entwickeln in ähnlicher Weise eine schwere Herzfunktionsstörung, die als neutrale Lipidspeicherkrankheit mit Myopathie bekannt ist. Je nach Art der Mutation kann ein vollständiger Verlust der ATGL-Funktion zu schweren Herzproblemen führen, die bereits im Alter von etwa 20 Jahren eine Herztransplantation erforderlich machen. Derzeit gibt es keine wirksame Therapie für diese Patienten. Wir haben kürzlich gezeigt, dass eine markante Fettakkumulierung durch einen verlangsamten TG Abbau im Herzen von transgenen Mäusen mit einer normalen Herzfunktion und Lebensdauer vereinbar ist. Diese Ergebnisse deuten auf derzeit unbekannte Veränderungen im kardialen Lipid- und Energiestoffwechsel hin, die bei ATGL-Mangel zu einer tödlichen Herzfunktionsstörung führen. Vorläufige Daten zeigten Veränderungen in der Lipid- Fettsäurezusammensetzung im Herzen von ATGL-defizienten Mäusen. Wir vermuten, dass der Mangel an ATGL die Fettsäurezusammensetzung der Membranlipide beeinträchtigt, die eine wichtige Rolle bei zahlreichen Zellfunktionen spielt. Darüber hinaus vermuten wir, dass die ATGL Defizienz Herzzellen daran hindert, effizient auf die Nutzung anderer Energiesubstrate wie Kohlenhydrate und Aminosäuren, umzuschalten. In diesem Projekt untersuchen wir, wie die TG-Spaltung die Zusammensetzung der Membranlipide beeinflusst. Wir werden Metaboliten und Veränderungen in zellulären Proteinen bei ATGL-Verlust im Herzen untersuchen, die die metabolische Flexibilität und die zelluläre Energieproduktion im Herzen beeinflussen können. Schließlich werden wir untersuchen, ob ein erhöhter TG Katabolismus das Herz bei Diät-induzierter Adipositas und den damit zusammenhängenden Folgeerkrankungen schützt.