Effekt von Platinumtherapeutika auf die Tumormikroumgebung

Das kolorektale Karzinom (CRC) ist eine der weltweit häufigsten Krebsarten und bleibt eine der führenden Ursachen krebsbedingter Todesfälle. Trotz des weit verbreiteten Einsatzes platinbasierter Chemotherapeutika (wie Oxaliplatin) in der CRC-Behandlung, ist deren therapeutische Wirksamkeit durch eine unzureichende Anreicherung des Wirkstoffs im Tumorgewebe sowie durch schwere systemische Nebenwirkungen begrenzt. Um diese Herausforderungen zu überwinden, entwickelten wir vor kurzem ein neuartiges Oxaliplatin-freisetzende Prodrugkonzept (KP2156), das Albumin als Träger für eine tumorspezifische Wirkstoffabgabe nutzt. Obwohl albuminbasierte Strategien für die selektive Krebstherapie klinisch vielversprechend sind, sind bislang noch viele Aspekte unerforscht. Hervorzuheben ist, dass solide Tumoren komplexe Gewebe sind, die auch zahlreiche weitere Zelltypen enthalten. Obwohl diese Zelltypen oft eine hohe zelluläre Albuminaufnahme zeigen, ist ihre Rolle bei der Aktivierung des Prodrugkonzepts und seiner antitumoralen Wirkung weitgehend unbekannt. Ziel dieses Projekts ist es daher zu untersuchen, wie die albuminvermittelte Platin-Prodrug KP2156 im Vergleich zu freiem Oxaliplatin Tumorzellen und nicht-maligne Zellen (z. B. Immunzellen und krebsassoziierte Fibroblasten) beeinflusst. Zu diesem Zweck werden aus medikamentenbehandelten Mäusen gewonnene Kolonkarzinom-Proben 1) mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) und bioinformatischer Analyse der erhaltenen Transkriptionsprofile untersucht und 2) durch multiplexe Bildgebung mittels laserablativer induktiv gekoppelter Plasma- Time-of-Flight-Massenspektrometrie (LA-ICP-TOFMS) kartiert. Die gewonnenen Daten werden dazu beitragen, die Rolle nicht-maligner Zellen in der Wirksamkeit Albumin-transportierter Therapien zu verstehen und eine bessere Patientenselektion für zukünftige klinische Studien zu ermöglichen. Das Projekt wird von einem einzigartigen und hochgradig interdisziplinären Team durchgeführt, das aus Expertinnen und Experten der präklinischen Wirkstoffentwicklung (Petra Heffeter, Zentrum für Krebsforschung, Medizinische Universität Wien), der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (Bernhard Englinger, Universitätsklinik für Urologie, Medizinische Universität Wien) sowie der räumlichen Gewebeanalyse mittels LA-ICP-TOFMS (Gunda Köllensperger, Institut für Analytische Chemie, Universität Wien) besteht.