Feinabstimmung von 8H-Chinolinen zur Bekämpfung der Krebsres

Krebs bleibt eine der weltweit führenden Todesursachen. Obwohl in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte in der Krebsbehandlung erzielt wurden, besteht weiterhin ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen, die die Arzneimittelresistenz überwinden können. Die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen multiresistente (MDR) Krebsarten stellt eine große Herausforderung dar. Unsere gemeinsame Forschung zwischen österreichischen und ungarischen Gruppen hat gezeigt, dass MDR-Zellen besonders empfindlich auf bestimmte 8-Hydroxychinolin (8HQ)-Derivate reagieren und dass die gezielte Beeinflussung des Eisenhaushalts mit MDR-selektiven Verbindungen diese Krebszellen selektiv eliminieren kann. In diesem Projekt wollen wir eine detaillierte Struktur-Eigenschaft-Aktivitäts-Beziehung einer großen Bibliothek von 8HQ-Verbindungen untersuchen, um potenziell wirksamere Derivate gegen resistente Brustkrebszellen zu entwickeln. Wir werden die in vivo-Anwendbarkeit dieser Verbindungen verbessern. Verschiedene synthetische Ansätze werden genutzt, um die pharmakologischen Eigenschaften der vielversprechendsten Verbindungen zu optimieren. Die MDR-selektive Toxizität einer fokussierten 8HQ-Bibliothek wird anhand verschiedener Krebszelllinien bestimmt. Ausgewählte 8HQ-Verbindungen werden hinsichtlich ihrer pKa-Werte, Lipophilie und Membranpermeabilität charakterisiert, um eine Korrelation zwischen Struktur, Eigenschaften und Toxizität herzustellen. Um tiefere Einblicke in ihren Wirkmechanismus zu erhalten, untersuchen wir Eisenverarmung, die Interaktion mit der Arzneimittel-Effluxpumpe P- Glykoprotein und die Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies. Zudem werden die Lösungsspezies und die Redoxaktivität der Eisenkomplexe mit ausgewählten 8HQs analysiert. Basierend auf diesen Erkenntnissen synthetisieren wir neue 8HQ-Verbindungen mit verbesserter MDR-Selektivität. Zusätzlich werden wir organometallische Rh(5-C5Me5)- Komplexe entwickeln und eine liposomale Nanoformulierung durchführen, um die Löslichkeit und pharmakologischen Eigenschaften zu optimieren. Die vielversprechendsten Verbindungen werden in vivo in Mausmodellen für MDR-Krebs getestet. Das Endziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Wirkstoffen, die MDR in einem präklinischen Modell von therapieresistentem Brustkrebs überwinden. Das Projekt vereint die komplementäre Expertise ungarischer Chemiker und österreichischer Biologen, nutzt modernste Infrastruktur und wird von international anerkannten Wissenschaftlern in beiden Teams geleitet.