Eine Forschungsplattform für die präklinische Entwicklung von Peptidarzneistoffen

In der modernen Arzneistoffentwicklung wird zusehens das Potential peptidischer Verbindungen als vielversprechende Ausgangpunkte für die Entwicklung innovativer Therapien erkannt. Peptide haben eine sehr hohe Affinität zu ihren Zielrezeptoren und versprechen verbesserte Selektivitätseigenschaften gegenüber den verbreitet angewandten niedermolekularen Wirkstoffen. Weiters werden Peptide aufgrund ihres geringen Toxizitätsrisikos bei Anwendungen am Menschen geschätzt. Für ein einzelnes Labor bzw. einen einzelnen Wissenschaftler ist es nicht realisierbar ein vielversprechendes Peptid durch alle Phasen der multidisziplinäre Arzneistoffentwicklung zielstrebig zu begleiten. Infolgedessen erreichen viele dieser aussichtsreichen peptidischen Wirkstoffe niemals den Patienten. In diesem Projekt starten wir eine interdisziplinäre Forschungsplattform mit dem Namen PeptAIDes (Peptides for the treatment of Autoimmune and Inflammatory Diseases; auf Deutsch: Peptide für die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen), die das gesamte Spektrum der involvierten Disziplinen in der Arzneimittelentwicklung umfasst, um in präklinische Untersuchungen erfolgreich getestete Peptide für die entscheidende klinische Anwendung vorzubereiten. PeptAIDes wird vier Säulen in einem kollaborativen Ansatz kombinieren: i) Studien zu molekularen Peptid-Rezeptor- Wechselwirkungen, ii) Implementierung neurartiger Peptidsynthesestrategien für die Optimierung der Eigenschaften der Peptide, iii) pharmakologische Bewertung zur gezielten Entwicklung von Arzneistoffmerkmalen und iv) Validierung der vielversprechendsten entwickelten Peptide in relevanten Modellen von Autoimmun- und Entzündungskrankheiten. Eine junge unabhängige Forschergruppe wird sich dieser herausfordernden Aufgabe stellen: Roland Hellinger, PhD (Pharmakologe) ist der Koordinator, Dr. Eva-Maria Zangerl-Plessl (computergestützte Chemikerin), Dr. Kirtikumar B. Jadhav (Wirkstoffchemiker), Dr. Tim Hendrikx (Molekularbiologe) und Dr. Dagmar Gotthardt (Immunologin) stellen zusammen das Kernteam. Die Forschungsplattform wird von der Medizinischen Universität Wien, der Universität Wien und der Veterinärmedizinischen Universität Wien unterstützt. Im Zuge von PeptAIDes wird auf dem Gebiet der präklinischen Entwicklung von Peptidtherapeutika gearbeitet mitdem Ziel, eine innovative Plattform für interdisziplinäre Wirkstoffentwicklung aufzubauen, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln und Arzneistoffkandidaten für die weitere klinische Entwicklung zur Verfügung zu stellen.

In den vergangenen fünf Jahren hat die interdisziplinäre Forschergruppe PeptAIDes an grundlegenden Fragestellungen der Peptidwissenschaft sowie an den molekularen und zellulären Mechanismen gearbeitet, die entzündliche oder Autoimmunerkrankungen und Krebs antreiben. Unter anderem erstreckte sich die Forschungstätigkeit auf entzündliche und Autoimmunerkrankungen über Stoffwechselkrankheiten, Krebs und Nierenschäden bis hin zur Pharmakologie der Schmerztherapie. Wir haben gezeigt, dass natürliche Peptide vielversprechende Moleküle mit arzneimittelähnlichen Eigenschaften sind, und Technologien entwickelt, um sie als bioaktive Arzneimittelkandidaten oder als molekulare Gerüste zur Herstellung neuer bioaktiver Moleküle zu nutzen. Wir haben neue Ansätze für das rechnergestützte rationale Peptiddesign untersucht und neue Syntheseverfahren für Peptidbibliotheken implementiert. Die Methode des molekularen Graftings wurde durch Scaffold-Matching und Struktumodellierung weiter verfeinert. Für neuartige Peptidtherapeutika, die die transendotheliale Migration von Immunzellen beeinflussen, oder für Peptid-Shuttlesysteme, die den Transport therapeutischer Fracht in das zentrale Nervensystem ermöglichen, wurden Proof-of-Concept-Daten erarbeitet. Für den -Opioid-Rezeptor haben wir einen "KI-unterstützen Workflow zur Entdeckung von Peptid-Kleinmolekül-Konjugat-Arzneimitteln" entwickelt und patentiert, der einen vielversprechenden Weg für nicht-abhängig machende Schmerztherapien eröffnet. Zu den weiteren Erfolgen zählen die Charakterisierung neuartiger therapeutischer Peptide, die natürliche Killerzellen (NK-Zellen) zur zytotoxischen Aktivität gegen krebsartige Zielzellen stimulieren. Darüber hinaus haben wir ein patientenrelevantes NK-Zell-Leukämiemodell etabliert, das für das funktionale Medikamenten-Screening verwendet wird. Die Rolle von anti-Malonaldehyd-IgM-Antikörpern bei alkoholbedingter Fettlebererkrankung wurde untersucht, wodurch neue Einblicke in die Krankheitsentstehung und -progression gewonnen wurden. Zusammenfassend zeigt die umgesetzte kollaborative, interdisziplinäre Forschungstätigkeit, wie moderne Peptidwissenschaft in relevante präklinische Forschung übersetzt, sowie Anwendungen in der translationalen Medizin unterstützen kann, während sie Werkzeuge und Workflows bereitstellt, die die gesamte Forschungs-Community stärken. Weitere Studien werden die Sicherheit und Wirksamkeit der hergestellten Kandidaten prüfen, um deren Anwendung in therapeutischen Modellen zu validieren.