RESPIMMUN - Immune Modulation in Respiratory Diseases

Atemwegserkrankungen wie Lungenkrebs, COPD, Lungenfibrose und Asthma, stellen eine potentiell dramatische Gefahr für die Gesundheit dar und betreffen weltweit mehrere hundert Millionen Menschen. Erkrankungen der Atemwege rangieren somit nach Herz-Kreislauf Erkrankungen an zweiter Stelle in Bezug auf Sterblichkeit und sozio-ökonomischer Belastung. In der Regel liegt eine Entzündung vor, die sich häufig in einer unpassenden und unkoordinierten Immunreaktion wiederspiegelt und eine wichtige Rolle bei der Pathogenese und dem Krankheitsverlauf spielt. Nichtsdestotrotz sind die zugrundeliegenden Mechanismen vieler chronischer Lungenerkrankungen bisher wenig erforscht, Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und die Prognose häufig schlecht. Mit RESPImmun Immune Modulation in Respiratory Diseases, startet im Herbst 2021 an der Medizinischen Universität Graz das österreich- und wahrscheinlich sogar europaweit erste PhD- Programm, das sich der Erforschung exakt dieser Schnittstelle, nämlich zwischen Entzündungsvorgängen und Atemwegserkrankungen, annimmt. Durch multidisziplinäre und translationale Forschung werden neue diagnostische und therapeutische Konzepte erarbeitet. Das generierte Wissen wird unter anderem maßgeblich dabei helfen, Infektionen wie SARS-CoV-2 zukünftig besser und schneller bekämpfen zu können. Neu ist außerdem, dass im RESPImmun Programm Junior-PIs für das Training und die Ausbildung der PhD-Kandidatinnen inkludiert werden, um gleich auf zwei Ebenen eine besonders starke nächste Generation an Forschenden zu fördern und die Expertise für Lungenerkrankungen nachhaltig zu verankern. Weitere wichtige Themen sind Patient Empowerment und die enge Zusammenarbeit mit Industriepartnern, um eine schnelle Umsetzung der entwickelten Konzepte in mögliche therapeutische Maßnahmen garantieren zu können.

In den vergangenen vier Jahren hat das PhD-Doktoratsprogramm RESPImmun neue Erkenntnisse zur Diagnose, Prävention und Behandlung chronischer Lungenerkrankungen hervorgebracht. Forschende, die an 19 zugehörigen Projekten gearbeitet haben, identifizierten pathologische molekulare Signale, kartierten schützende Mikroben und untersuchten präzise therapeutische Strategien der nächsten Generation. Folgend sind mehrere zentrale Ergebnisse zusammengefasst. Mithilfe von maschinellem Lernen, angewandt auf immunologische und klinische Datensätze, identifizierten wir einen bislang nicht bekannten COPD-Subtyp, den sogenannten "emphysematösen-inflammatorischen-Subtyp". Wir konnten zeigen, dass die Blockade spezifischer Immun-Signalwege (TYK2/JAK1) bei COPD schädliche Entzündungen reduzieren kann. In experimentellen Studien verringerte der Wirkstoff Brepocitinib übermäßige Immunreaktionen und Anzeichen von Gewebeschädigung, was auf einen potenziellen neuen Behandlungsansatz für schwere COPD hindeutet. Darüber hinaus waren hohe sTfR1-Spiegel mit schlechteren COPD-Verläufen assoziiert und könnten in Kombination mit niedrigen Hämoglobinwerten auf eine schwere pulmonale Hypertonie bei COPD-Patienten hinweisen. Beim Lungenkrebs konnten wir zeigen, dass in Tumormikromilieu häufig vorkommende Makrophagen in einen metabolischen "Spar-Modus" übergehen können, um ihre Funktion unter nährstoffarmen Bedingungen beizubehalten. Eosinophile Granulozyten spielen bei allergischem Asthma eine zentrale Rolle. Wir konnten zeigen, dass kleine, HDL-ähnliche "Nanodisks", die gezielt an Eosinophile Granulozyten binden, das Eindringen in die Lunge verhindern und dadurch entzündliche Reaktionen reduzieren können. Diese Strategie stellt ein vielversprechendes therapeutisches Konzept für allergische Atemwegserkrankungen und chronisches Asthma dar. Wir erstellten außerdem den ersten globalen Atlas des menschlichen respiratorischen Mikrobioms anhand von gesunden Personen sowie Patient*innen mit Pneumonie, COVID-19 und Mukoviszidose. Im gesunden Zustand bilden Mikroben ein räumlich organisiertes, zusammenhängendes Ökosystem von der Nase bis in die Lunge. Bei Erkrankungen zerfällt diese Struktur, und wichtige nützliche Arten gehen konsistent verloren. Dieser Atlas bietet einen Referenzrahmen zur Verbesserung der Diagnostik, zur Steuerung personalisierter Therapien sowie zur besseren Vorhersage und Prävention von Atemwegserkrankungen. Lungenfibrose ist eine schwere, progressive Erkrankung, die zu chronischer Vernarbung der Lungen führt. Wir konnten nachweisen, dass das Stoffwechselprodukt Succinat starke pro-fibrotische Wirkungen auf Fibroblasten von Patient*innen mit Lungenfibrose ausübt. In einem experimentellen Fibrose-Modell waren die Succinatspiegel deutlich erhöht, und die zusätzliche Gabe von exogenem Succinat verschlimmerte die Fibrose weiter. Ergebnisse aus diesem Projekt wurden patentiert. Zudem entdeckten wir, dass der Abbau von Fett (Lipolyse) in Lungenepithelzellen dazu beiträgt, Mitochondrien mit Energie zu versorgen, Surfactant zu produzieren und Schäden zu reparieren. Lungenfibrose-Patient*innen weisen eine reduzierte Lipolyse und eine eingeschränkte mitochondriale Funktion in ihren Epithelzellen auf, doch ein spezifischer Wirkstoff kann beides wiederherstellen. Daher könnte eine Steigerung der Lipolyse zur Regeneration von Fibrose-Lungen beitragen. Untersuchungen zur systemischen Sklerose, einer weiteren fibrotischen Erkrankung mit Lungenbeteiligung, deuteten zudem darauf hin, dass männliche Hormone schützende Effekte haben könnten, was die Möglichkeit geschlechtsspezifischer Therapieansätze nahelegt. Insgesamt liefern die Ergebnisse des RESPImmun-Programms wichtige pharmakologische Ansätze für neue Therapien und eine bessere Diagnose von Lungenerkrankungen, mit dem Ziel, Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern, sowie die Lebensqualität der Betroffenen zu erhöhen.