Multifunktionale Dynamik von Beta-Catenin in Wilms Tumoren

Krebs bleibt eine der führenden Ursachen für Tod und Morbidität bei Kindern. Trotz großer Fortschritte in den Behandlungsstrategien haben Krebstherapien im Kindesalter oft lebenslange Auswirkungen. Einige Tumoren, die typischerweise im frühen Kindesalter auftreten, entstehen durch die abnorme Expression eines Onkogens in sich entwickelnden Organen und manifestieren sich kurz nach der Geburt. Ein Onkogen ist ein Gen, das unter bestimmten Umständen eine Zelle in eine Tumorzelle verwandeln kann. Dasselbe Gen spielt oft eine wichtige Rolle in der natürlichen Organentwicklung mit einer fein abgestimmten Aktivität im räumlichen und zeitlichen Kontext. Das Nephroblastom, auch Wilms-Tumor (WT) genannt, ist der häufigste kindliche Nierenkrebs. Das genetische Spektrum von WT ist sehr vielfältig und wie die einzelnen Mutationen zur Krebsentstehung beitragen, ist nicht vollständig verstanden. Das Protein Beta-Catenin ist einer der Treiber von WT. Beta-Catenin spielt eine Rolle in der Steuerung der normalen Nierenentwicklung, aber auch bei der Initiierung von WT und möglicherweise bei der Krebsprogression. Die vielfältigen Funktionen von Beta-Catenin ergeben sich aus seiner Fähigkeit, die Aktivität anderer Gene je nach Kontext zu modulieren. So beteiligt sich das Protein an der Regulation von Genen, die mit Zellproliferation, Überleben, Differenzierung und Stammzellerhaltung verbunden sind. Interessanterweise habe ich verschiedene Expressionsmuster von Beta-Catenin in Proben von Wilms-Tumor-Patienten beobachtet, die mit spezifischen Krebseigenschaften übereinstimmen. Hier ziele ich darauf ab, die multiplen onkogenen Funktionen von Beta-Catenin in WT zu untersuchen. Die Rolle von Beta-Catenin in der Nierenentwicklung und WT-Tumorigenese ist gut bekannt, aber ich vermute zusätzliche Rollen in der zellulären Plastizität, Invasion, Resistenz gegen Behandlung und Immunflucht. Daher möchte ich die Gesamtheit der Auswirkungen von Beta-Catenin in WT bestimmen. Zu diesem Zweck werde ich die Aktivität von Beta-Catenin, in seiner Rolle bei der Krebsprogression, durch die Kombination von Immunfluoreszenz- und räumlichen Transkriptomtechnologien analysieren. Ich werde die zugrundeliegenden Mechanismen unter Verwendung von 3D-WT-Modellen und einem fluoreszierenden Tracking-System untersuchen. Dies wird als Plattform dienen, um potenzielle neue Behandlungsmethoden zu testen, welche die pro-tumoralen Aktivitäten von Beta- Catenin unterbinden. Insgesamt werden unsere Daten zusätzliche mechanistische Erklärungen für die Rollen von Beta- Catenin in der Krebsprogression liefern. Außerdem bieten sie Hoffnung für die Entwicklung gezielter Therapien, die in Zukunft nicht nur helfen könnten die therapeutische Wirksamkeit zu verbessern, sondern auch Langzeitfolgen zu mindern und die Lebensqualität der Überlebenden insgesamt zu verbessern.