Organellproteostase und Zellwachstum

Als Proteostase bezeichnet man die Balance der Synthese, Faltung, and Abbau von Proteinen. Etwa ein Drittel aller Proteine wird von membranösen Organellen gehandhabt und die Homöostase dieser Proteine wird als Organell-Proteostase bezeichnet. Die Arbeitshypothese dieses Projektes ist dass die Funktion dieser Organellen essenziell ist für das Zellwachstum. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist spielt eine Schlüsselfunktion in der Proteostase. Am ER werden Proteine synthetisiert, gefaltet und wenn nötig auch abgebaut. Es spielt daher eine wichtige Rolle bei der Qualitätskontrolle der Proteine. Wenn das ER gestresst wird, wird der sog. unfolded protein response (UPR) aktiviert dessen Funktion es ist die Proteostase wieder herzustellen. Wir werden untersuchen wie die ER-Proteostase sich verändert, wenn Zellen zwischen einem ruhenden und wachsenden Zustand pendeln. Umgekehrt, werden wir die ER- Proteostase stören und untersuchen, wie das das Zellwachstum verändert. Die Synthese von Proteinen hängt von der Aufnahme von Aminosäuren und Nährstoffen ab. Dieses wird über Transporter-Proteine an der Zelloberfläche bewerkstelligt. Wachsende Zellen benötigen viele solcher Transporter an der Zelloberfläche. Es ist aber weitgehen unklar, wie Zellen diese Transporter herunterregulieren, wenn sie in einen ruhenden Zustand gehen. Auch ist es unklar, wie die Proteostase anderer Organellen durch diese Transporter beeinflusst wird. Lysosomen spielen auch eine wichtige Rolle in der Proteostase, da sie für den Abbau von Proteinen, Lipids, und andere Moleküle verantwortlich sind. Um die Proteostase aufrechtzuerhalten, müssen Lysosomen ihre Funktion, Größe und Anzahl adaptieren. Lysosomen sind auch Plattformen für die Signalisierung von mTORC1, einem Kinasekomplex welcher ein Schlüsselfaktor für das Zellwachstum ist. Wir werden die Wechselwirkung von Lysosomen und mTORC1 mit der ER-Funktion und der Aufnahme von Nährstoffen untersuchen, vor allem in Bezug auf die Fähigkeit von Zellen zwischen einem ruhenden und wachsenden Zustand zu pendeln. Da Beeinträchtigungen der Proteostase für Krankheit wie Krens und Neurodegeneration relevant sind, denken wir dass die Erkenntnisse unseres Projektes wichtig sein werden um einerseits grundlegende biologische Phänomene zu verstehen, aber auch andererseits ein tieferes Verständnis von Krankheitsmechanismen zu erlangen.