Identifikation neuer Chemotherapeutika aus Cyanobakterien

Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit. Das schlechte Ansprechen bestimmter Krebsformen, wie die der Lunge oder Bauchspeicheldrüse, sowie häufige Therapieresistenz bestimmen die Notwendigkeit, neue Therapeutika zu entwickeln. Mikroorganismen sind eine hochwertige Quelle für neue biologische Substanzen für den therapeutischen Einsatz in der Medizin. Im ersten Teil des Projekts versuchen wir die biologische Wirkung einer solchen aus Blaualgen isolierten Substanz, Nostatin A, besser zu verstehen. Nostatin A hemmt besonders effizient das Wachstum von Brust und Darmkrebszellen und induziert Tumorzelltod. Der Wirkmechanismus dieser Substanz soll auf molekularer Ebene geklärt werden. Im zweiten Teil des Projekts versuchen wir weitere aus Blaualgen isolierte Substanzen auf ihre biologische Wirksamkeit zu charakterisieren. Durch die Kombination von molekularbiologischen, genetischen und biochemischen Methoden, gepaart mit Massenspektrometrie und analytischer Chemie, versuchen wir diese Substanzen anzureichern und deren Wirkmechanismus im Detail zu verstehen. Dieses Wissen ist essentiell um eine weitere Entwicklung solcher Substanzen und deren präklinische Erprobung zu ermöglichen.

Im Rahmen dieses Projekts haben wir mit Kollegen in der Tschechischen Republik zusammengearbeitet, um neuartige Wirkstoffe zu identifizieren, die als zukünftige Wirkstoffe gegen Krebs dienen könnten. Diese Verbindungen stammen von einer sehr alten Bakteriengruppe, den Cyanobakterien, ab, die vor allem dafür bekannt sind, dass sie die ersten Sauerstoffproduzenten auf der Erde waren und das "Große Oxidationsereignis" verursachten. Gemeinsam ist es uns gelungen, die Struktur einer Leitsubstanz mit sehr starker Anti-Krebs-Aktivität zu entschlüsseln, und wir haben Wege und Moleküle identifiziert, die an der Abtötung von Krebszellen in Gewebekulturen beteiligt sind. Darüber hinaus berichten wir, wie Krebszellen auf diese Verbindung reagieren, indem sie ihre Genexpressionsmuster gezielt verändern, Zellwachstum einstellen und ihre Stoffwechselaktivität stark reduzieren. Letztendlich aktivieren Krebszellen ein zelluläres Selbstmordprogramm, das als Apoptose bekannt ist, wenn sie Sekundärmetaboliten dieser Cyanobakterien ausgesetzt sind. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um das direkte Ziel dieser Verbindungen in der Zelle durch Interaktionsstudien zu identifizieren. Weiter sind pharmakologische Tests nötig, um die Toleranz und potentielle Nebeneffekte in einem lebenden Organismus nachzuweisen, bevor diese Substanzen auf ihre Anti-Tumor Aktivität untersucht werden kann.