Struktur Gestützte Entwicklung SREBE Hemmender Verbindungen

Synthese und Abbau von Cholesterin und Fetten, werden im menschlichen Körper streng reguliert. Störungen dieses Gleichgewichts führen zu schweren Erkrankungen, inklusive Fettleibigkeit, Diabetes und sogar Krebs. Ich befasse mich in meiner Arbeit mit der Familie der Sterin Regulierendes Element Bindenden Eiweiße (SREBE). Diese Eiweiße sitzen an Schaltern (den Sterin Regulierenden Elementen, SRE), welche die Syntheseraten von Lipiden kontrollieren. Wir wollen, im Rahmen einer internationalen Kooperation zwischen Österreich und den Vereinigten Staaten, Hemmstoffe entwickeln die uns erlauben diese Schalter nach Bedarf auf Aus zu stellen. Auf diese Weise können wir die Synthese von Cholesterin und Fetten bremsen und damit den Cholesterin und Fettgehalt im Körper senken. Krebszellen wachsen schneller als gesunde Zellen und brauchen daher eine besonders hohe Zufuhr Cholesterin und Fetten. Um diese sicherzustellen werden genetische Programme zur erhöhten Fett- und Cholesterin-Synthese hochgefahren. Die SREBEs sitzen an den Schaltern genau dieser genetischen Programme. Das Abschalten dieser Synthese- Programme kann dazu dienen die Expansion von Krebszellen zu unterbinden. Unser Forschungs-Ansatz beruht auf der Idee, die Fähigkeit der SREBEs, ihre Helfer, sogenannte Co-Aktivatoren, zu rekrutieren, zu beschränken. Wir haben drei Hemmstoffe identifiziert, welche die dazu nötige Interaktion unterbinden. Nun arbeiten wir daran die Wirksamkeit dieser Hemmstoffe zu verbessern. Dabei gilt es viele Gesichtspunkte zu beachten. Sie sollen möglichst spezifisch sein, um andere genetische Programme nicht zu beeinflussen. Sie sollen schon in kleiner Konzentration wirksam sein und natürlich müssen die zukünftigen Medikamente auch dorthin gelangen wo sie ihre Wirkung entfalten können. Unsere Methode der Wahl ist die Kernspinresonanzspektroskopie. Mit dieser Methode können wir innerhalb von oder auch zwischen Molekülen Distanzen messen die kürzer als ein Nanometer sind. Diese Information nutzen wir, um die Interaktionen der SREBEs, Co- Aktivatoren und Hemmstoffe zu modellieren. Die Modelle (oder Strukturen) werden dann genutzt um den chemischen Raum um die Hemmstoffe zu untersuchen und ihre Wirksamkeit zu verbessern. Neben den herkömmlich aufgebauten Kleinmolekül-Hemmstoffen arbeiten wir auch an der Entwicklung von biologischen Peptidhemmstoffen. Die Peptide werden mit neuartigen Methoden strukturell modifiziert, um ihre Stabilität und Wirksamkeit zu erhöhen. Wir werden die neue und die herkömmliche Methode kombinierend die Peptide mit unseren Kleinmolekül-Hemmstoffen verzieren. Wir hoffen auf diese Weise optimale SREBE Hemmstoffe zu entwickeln, die auf die Therapie von Fettleibigkeit, Diabetes und Krebs abzielen.

In diesem Projekt haben wir eine Reihe von Molekülen entwickelt, welche die körpereigene Fettsynthese blockieren und uns angeschaut welche therapeutischen Anwendungen für diese Moleküle in Frage kommen. Die Blockade der körpereigenen Fettsynthese hat gerade bei Prozessen, die einen erhöhten Bedarf an Fettsynthese mit sich bringen, zum Beispiel die Vermehrung von metastasierenden Krebsarten oder behüllten Viren, ein hohes potenzial für therapeutische Entwicklung. Wir konnten in diesem Projekt auf zellbiologischer Ebene zeigen, dass die von uns entwickelten Moleküle effektiv die Replikation von aggressiven Krebsarten (e.g. glioblastoma) und behüllten Viren (e.g. SARS-CoV-2) verhindern können.