Einfluss von Wachstumshormon auf den Leberfettstoffwechsel

Erkrankungen des Zucker- und Fettstoffwechsels haben eine stetig steigende Häufigkeit in der industrialisierten Welt, bedingt durch einen Lebensstil basierend auf zu wenig Energieverbrauch bei Bewegungsmangel und zu viel Energiezufuhr über die Nahrung. Eine Folge dieser Stoffwechselerkrankungen ist die Nicht-alkoholische- Fettleber-Erkrankung (NAFLD), die als Leberbeteiligung des metabolischen Syndroms gesehen wird. Die langfristig schädliche Ansammlung von Fett in der Leber entsteht durch eine Kombination aus zu viel Neubildung (de novo lipogenese), zu wenig Abtransport (VLDL Sekretion), sowie zu wenig Verbrauch (Oxidation / ATP turnover). Aktuell gibt es für die der NAFLD noch keine etablierte medikamentöse Behandlung. Der Effekt von Wachstumshormon auf die Regulation des Leberfettstoffwechsels könnte hier jedoch einen interessanten Mechanismus darstellen. Bisherige Arbeiten bei Patientinnen und Patienten mit der seltenen hormonellen Erkrankung Akromegalie, eine Wachstumshormonüberproduktion aufgrund eines Hypophysenadenoms, fanden einen unerwartet niedrigen Leberfettgehalt, zum Teil auf einen erhöhten lokalen Energieverbrauch (ATP turnover) zurückführbar. Andererseits begünstigt ein Mangel an Wachstumshormon die Ansammlung von viszeralem Fett und Leberfett. Im Rahmen der geplanten Studie soll die akute Wirkung von Wachstumshormon auf den Leberfettgehalt, sowie auf die unterschiedlichen Mechanismen der Leberfettregulation untersucht werden. Hierfür werden stoffwechselgesunde Probanden vor und nach kurzfristiger Behandlung mit Wachstumshormon oder einer Hemmung der Wachstumshormonwirkung eingeschlossen. Mittels modernster nicht- invasiver Magnetresonanzspektroskopie Techniken in Kombination mit Tracer Infusionsstudien können Stoffwechselvorgänge in den einzelnen Gewebe des Körpers im Zeitverlauf schmerzfrei untersucht werden, ohne Gewbeproben entnehmen zu müssen. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten zukünftig die Grundlage für die Entwicklung moderner Therapieansätze für die Behandlung der NAFLD mit Leber-spezifisch wirksamem Wachstumshormon bieten.

Wachstumshormon hat starke Auswirkungen auf den menschlichen Leberfettstoffwechsel. In unserem Forschungsprojekt untersuchen wir die Effekte einer kurz- und langfristigen Modulation von Wachstumshormon (GH) auf unterschiedliche Regulationsmechanismen des Fettstoffwechsels in der Leber mittels moderner Magnetresonanzbildgebung kombiniert mit Infusionstechniken. Im Hinblick auf einen kurzfristigen GH-Überschuss erhielten zehn gesunde, männliche Probanden in einem Crossover-Studiendesign jeweils über eine Woche tägliche Injektionen von GH oder dem GH-Rezeptor Blocker Pegvisomant. Vor und nach der Behandlung bestimmten wir i) den Leberfettgehalt (IHL) mittels 1H-Magnetresonanzspektroskopie (MRS), ii) die hepatische Triglyzeridsekretion über Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) anhand eines Intralipid-Infusionsprotokolls, iii) den hepatischen Energieverbrauch mittels 31P-MRS sowie iv) die de-novo-Lipogenese (DNL) unter Anwendung einer neuartigen Methode mit stabilen Isotopen-Markern. Weitere Methoden umfassten standardisierte Laboranalysen, Ergebnisse klinischer Untersuchungen sowie eine Analyse der Körperzusammensetzung (body composition analysis). Die Messungen in dieser Population wurden bereits abgeschlossen, die Daten im Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism publiziert (doi: 10.1210/clinem/dgaf155) und auf nationalen Kongressen mit zwei Preisen ausgezeichnet (ÖGES Wissenschaftspreis 2024, ÖDG Abstractpreis 2024). Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Zunahme der VLDL-Triglyzeridsekretion nach kurzfristigem GH-Überschuss, während die DNL nach kurzfristiger Blockade der GH-Wirkung durch Pegvisomant tendenziell anstieg. Zusätzlich wurden zur Entwicklung neuer Methoden der DNL-Erfassung der D2O-Metabolismus inklusive neuartiger Verfahren von Deuterium-Metabolic-Imaging mittels 2H-MRS bei zehn gesunden männlichen Probanden evaluiert. Die Studienexperimente sind bereits abgeschlossen, die Proben wurden bereits abgenommen und befinden sich derzeit in der Auswertung. Mit ersten Ergebnissen dieses Forschungsprojekts ist bis Mitte 2026 zu rechnen. Die im Rahmen des Protokolls bei den gesunden Probanden etablierte Methodik wurde bei Patienten mit Akromegalie, einer Erkrankung mit mehrjähriger überschüssiger GH Produktion, sowohl im aktiven Krankheitsstadium als auch nach biochemischer Kontrolle durch Therapie untersucht. Die Datengenerierung in dieser Population ist noch nicht abgeschlossen und die Ergebnisse werden nach erfolgreichem Abschluss der studienbezogenen Aktivitäten veröffentlicht. Erste vorläufige Analysen zeigen jedoch, dass es - im Gegensatz zur kurzfristigen Wachstumshormonexposition - langfristig zu keiner anhaltenden Steigerung der VLDL Sekretion kommen dürfte und die Effekte auf den Leberfettstoffwechsel hier eher durch den vermehrten Verbrauch oder eine gehemmte Neubildung zurückzuführen sind. Zusammenfassend liefert unser Projekt neue Einblicke in die GH-abhängige Modulation des Leberfettstoffwechsels. Als translationale Studie trägt diese Arbeit wesentlich zum Verständnis der Rolle von GH in Bezug auf antisteatotische Mechanismen beim Menschen bei und könnte zur Entwicklung neuer, auf GH-Signalwegen basierender Therapiestrategien gegen metabolisch assoziierte steatotische Lebererkrankung beitragen. Folgeprojekte mit der Verwendung von GH als Therapie bei Patient:innen mit Fettlebererkrankung sind in Planung.