Tumorprogression und Therapie-assoziierte Veränderungen beim Glioblastom

Hintergrund & Rationale Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor beim Erwachsenen und geht mit einer infausten Prognose einher. Seit 2005 werden die Betroffenen nach einer einheitlichen Standardtherapie behandelt, die zu einer Verlängerung des Überlebens und Verbesserung der Lebensqualität geführt hat. Dennoch erleiden die Patienten in der Regel rasch ein Rezidiv (mittleres Überleben ab Diagnosestellung 10 Monate). Das diffizile Wechselspiel zwischen "gewünschter" Therapiewirkung und Selektion maligner Klone und Tumorprogression ist bislang nur in präklinischen Studien umrissen. Faktoren wie Hypoxie, Angiogenese, Interaktionen zwischen Tumor und Stroma, immun-mediierte Effekte, Tumor-Stammzellen und Mechanismen der glialen-mesenchymalen Transition dürften von zentraler Bedeutung sein. Im Gegensatz zu den in-vitro Daten sind bislang kaum in-vivo Daten am Humangewebe verfügbar. Daher ist das Ziel dieses Projekts, die morphologischen und molekularen Veränderungen, die mit Tumorprogression und Therapieresistenz assoziiert sind, in vivo an gematchten prä- und posttherapeutischen Glioblastomproben zu untersuchen. Patienten & Methoden Eine Kooperation des Österreichischen Hirntumorregisters und der Österreichischen Gesellschaft für Neuroonkologie erlaubt es erstmals, ein aussagekräftiges Kollektiv an Glioblastom-Patienten zusammenzustellen, die einheitlich nach Standardtherapie behandelt worden sind und im Rezidiv einer neuerlichen Tumorresektion unterzogen worden sind. Tumorgewebsproben der Erst- und Zweitoperationen werden umfassend morphologisch und molekular auf DNA-, RNA- und Methylierungsebene charakterisiert. Originalität & erwarteter Benefit für Patienten Gematchte Analysen von Glioblastomgewebe vor und nach Therapie stellen einen innovativen Forschungsansatz dar, der mithilfe morphologischer und molekularer Techniken umgesetzt wird, und so wesentlich zum Verständnis der Therapie-induzierten Veränderungen und Tumorprogression beitragen wird, und dadurch helfen kann neue Therapieansätze zu entwickeln.

Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor beim Erwachsenen, der nach wie vor mit einer sehr ungünstigen Prognose assoziiert ist. Die zentrale Fragestellung des klinischen Forschungsprojekts KLI394 war, ob und wie sich das Glioblastom über die Zeit verändert und welche Mechanismen zu Therapieresistenz und Tumorrezidiv beitragen. Dazu wurde ein österreichweites Kollektiv an longitudinalen Tumorgewebsproben zusammengestellt und mit interdisziplinären Methoden untersucht. Genom-weite DNA Sequenzierungen wurden mit klinischen Daten, digitaler Pathologie und Neuroimaging verknüpft, um so eine tieferführende Analyse zu ermöglichen. Dabei konnten wir zeigen, dass die Epigenetik in Form der DNA Methylierung wesentlich zur räumlichen und zeitlichen Heterogenität des Glioblastoms beiträgt, und wiederkehrende Alterationen entlang eines Signaltransduktionspathways einen potentiellen Therapieansatz für einen Teil der Patienten darstellen könnten. Weiters erlaubt eine einzelne DNA Methylierungsanalyse eine Aussage zu einer Vielzahl anderer klinisch relevanter, molekularer Marker wie etwa die IDH Mutation, MGMT Methylierung, 1p19q Deletion, oder transkriptionellem Subtyp. Auf diese Weise könnte man zukünftig auf aufwändige und kostenintensive individuelle Tests verzichten. Neben dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn und der wertvollen Ressource, die dieses Glioblastom Kollektiv darstellt, etablierte das Projekt KLI394 eine vielversprechende Kollaborationsachse zwischen MedUni Wien, dem Österreichischen Hirntumorregister, Patientenvertretern, sowie dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften.