Inhibition der p300/CBP Expression beim Prostatakarzinom

Die Ziele der Endokrinen Therapie des Prostatakarzinoms sind die Inhibition der Sekretion von Androgenen Hormonen bzw. der Funktion des Androgenrezeptors. Diese Therapie ist jedoch nur zeitlang wirksam. Mehrere Mechanismen die für den Miserfolg der Therapie verantwortlich sind sind in der Literatur beschrieben. Die Aktivierung des Androgenrezeptors wird durch die Interaktion mit Koaktivatoren verstärkt. Mehrere Veröffentlichungen in der Literatur wonach die Kofaktoren p300 und CBP die Funktion des Androgenrezeptors, vor allem agonistische Effekte von Antiandrogenen und Interleukin-6-induzierte Effekte verstärkt liegen vor. Beide Koaktivatoren sind im Prostatakarzinomgewebe exprimiert. Um neue Ansätze für die Endokrine Therapie zu entwickeln, wird die Expression von diesen Koaktivatoren in vitro und in vivo herunterreguliert. In den geplanten Experimenten sollen folgende Fragestellungen untersucht werden: (a) Welche Prostatakarzinomzelllinien werden durch die Behandlung mit p300/CBP siRNA effizient gehemmt? (b) Wie werden die Zellmotilität und Invasion durch Behandlung mit p300/CBP siRNA gehemmt? (c) Welche Auswirkungen gibt es für das in vivo Wachstum von Prostatatumoren die vermindert p300/CBP exprimieren? (d) Wird die Expression von p300/CBP durch neue Antiandrogene Substanzen beeinflusst? Die Versuche werden in androgen-sensitiven Zelllinien LNCaP und LAPC-4 alsauch in Androgenrezeptornegativen PC-3 und DU-145 Zellen durchgeführt. Die Zelllinien deren Wachstum in vitro nach der Behandlung inhibiert wird werden für die in vivo Versuche verwendet. Es wird erwartet, dass die Bedeutung dieser Proteine für das Wachstum des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms bestätigt wird. Die Anwendung von in diesem Projekt erzielten Ergebnissen liegt in der Entwicklung von Substanzen die die Interaktion zwischen dem Androgenrezeptor und Koaktivatoren blockieren, bzw. die Expression von Koaktivatoren reduzieren.