Regulation of epithelial propeties in Langerhans cells

Epitheliale Gewebe, die ständig der Umwelt ausgesetzt sind, enthalten Netzwerke von residenten Leukozyten, auch bekannt als Langerhans-Zellen (LCs). LCs spielen eine zentrale Rolle innerhalb des Immunsystems, da sie die äußerste "Verteidigungslinie" bilden und somit als erstes mit Umweltantigenen in Kontakt kommen. Die Lokalisierung von LCs im Epithelgewebe ist abhängig von epithelialen Adhäsionsmolekülen an der Oberfläche der LCs, welche die Bildung von adhäsiven Kontakten zu Epithelzellen ermöglichen. Die Aktivierung von LCs führt zu einer Verringerung der Expression von epithelialen Adhesionsmolekülen in LCs und weshalb sich die LCs von den Epithelzellen ablösen und aus der Haut auswandern. Diese aktivierten LCs wandern dann in den Lymphknoten, wo sie die Immunantwort steuern. Abhängig von den spezifischen Signalen, welche die LCs während der Antigenaufnahme erhalten, vermitteln sie entweder eine antigen-spezifische Immunreaktion oder Immuntoleranz. Eine Störung dieser Funktionen kann zu Autoimmunerkrankungen sowie zu chronischen Entzündungen führen. Zudem haben LCs, neben der erworbenen, auch wichtige angeborene Immunfunktionen und regulieren die Homöostase von Epithelgeweben. LCs sind einzigartig in der DC-Familie, da sie spezifische Funktionen in Epithelgeweben ausführen und epitheliale Gene exprimieren (E-Cadherin, Claudin1), welche sonst nur von Zellen extra-hämatopoietischen Ursprungs exprimiert werden. Eine wichtige Frage ist deshalb, wie hämatopoietische LC- Vorläuferzellen diese epithelialen Eigenschaften erlangen und wie sie diese während der Aktivierung wieder verlieren, was die Auswanderung von LCs aus dem Epithelgewebe erlaubt. In einem genom-weitem Screen nach regulierten Genen während der LC Differenzierung konnten wir mehrere neue epitheliale Gene und auch epithelium-assoziierte Transkriptionsfaktoren identifizieren, welche durch TGF-b1 induziert werden. In diesem Projekt versuche ich jene Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, welche die dynamische Änderung der epithelialen Eigenschaften von LCs während der Differenzierung und der Ausreifung steuern. Meine Projektziele sind: 1. Die Identifizierung der Transkriptionsfaktoren, welche die Expression von epithelialen Genen während der LC- Differenzierung aktivieren 2. Die Aufklärung der Bedeutung des EMT-Signalweges, der den Übergang von epithelialen zur mesenchymalen Zellen während der Embryogenese steuert, im Kontext der Langerhanszellausreifung 3. Die Etablierung eines organotypischen, Hautkulturmodels zur Untersuchung der Bedeutung von Keratinozyten in der Entwicklung und der Funktion von LCs