B12 Derivate als potentielle Antivitamine

Als metallorganische Verbindungen sind B12 Derivate, sogenannte Cobalamine, essentiell für den Menschen und andere Organismen. Physiologisch aktive B 12 Spezies sind an der Bildung roter Blutkörperchen und der Synthese und Regulierung von DNA beteiligt. Wird Vitamin B12 nicht oder nur unzureichend im Körper aufgenommen, kann dies zu lebensgefährlichen Krankheiten wie perniziöser Anämie führen. Wäre man in der Lage den B12 Stoffwechsel auf molekularer Ebene zu verstehen, so könnten daraus Therapien für diese und andere durch B12 Mangel verursachte Krankheiten entwickelt werden. Obwohl die Kristallstrukturen der bekanntesten B12 Derivate wie Vitamin B12 und Koenzym B12 bereits vor über 50 Jahren entdeckt wurden, sind ihre Rollen im B12 Metabolismus noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein möglicher Ansatz ihre Funktionsweisen besser zu verstehen ist eine gezielte Deaktivierung einzelner Schlüsselreaktionsschritte im B 12 Stoffwechsel, z. B. durch Modifikation des Vitamins B12. Zwei modifizierte B12 Cobalamine wurden kürzlich publiziert. Sie gehören zu einer neuartigen Klasse von B12 Derivaten, die von dem Protein homocystinuria type C (CblC) nicht in eine physiologisch aktive Form umgewandelt werden können. Sie sind also in der Lage den B12 Stoffwechsel zu blockieren und wirken als Vitamin B12 Gegenspieler oder B12 Antivitamine. Die molekularen Eigenschaften und die Wechselwirkung dieser beiden Cobalamine mit dem Protein CblC sind bisher jedoch kaum verstanden und sollen in dieser Studie erforscht werden. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Funktionsweise der beiden vorgeschlagenen Antivitamine mit Hilfe quantenchemischer und molekularmechanischer Studien zu verstehen und verbesserte Antivitamine vorzuschlagen, die den B12 Stoffwechsel noch effizienter blockieren. Computergestützte Untersuchungen ermöglichen räumlich- und zeitlich aufgelöste Studien und damit Zugang zu experimentell nicht zugänglichen Informationen. Untersucht werden molekulare Eigenschaften der Cobalamine wie Bindungsenergien und Molekülgeometrien sowie deren Änderung bei Bindung an das Protein CblC. Mit Hilfe dieser Studien können Faktoren identifiziert werden seien es intrinsische Eigenschaften der Antivitamine oder Wechsel-wirkungen mit dem Protein die zu einer Inhibierung des B12 Mechanismus beitragen. Weiter beabsichtigen wir die Wirkungsweise der Antivitamine durch Modifikation der Substrate weiter zu optimieren und verbesserte Antivitamine vorzuschlagen. Forschungsergebnisse dieser Studien tragen zu einem umfassenderen Verständnis der Funktionsweise der Cobalamine im Metabolismus bei und helfen ihre Rolle bei verschiedenen neurologischen Krankheiten zu verstehen.

B12 Derivate als potentielle Antivitamine Als metallorganische Verbindungen sind B12 Derivate, sogenannte Cobalamine, essentiell für den Menschen und andere Organismen. Physiologisch aktive B12 Spezies sind an der Bildung roter Blutkörperchen und der Synthese und Regulierung von DNA beteiligt. Wird Vitamin B12 nicht oder nur unzureichend im Körper aufgenommen, kann dies zu lebensgefährlichen Krankheiten wie perniziöser Anämie führen. Versteht man den B12 Stoffwechsel auf molekularer Ebene, so können Therapien für diese und andere durch B12 Mangel verursachte Krankheiten entwickelt werden. Obwohl die Kristallstrukturen von Vitamin B12 und Koenzym B12 bereits vor über 50 Jahren entdeckt wurden, sind ihre Rollen im B12 Metabolismus noch nicht vollständig aufgeklärt. Ein Ansatz ihre Funktionsweisen besser zu verstehen ist eine gezielte Deaktivierung einzelner Reaktionsschritte im B12 Stoffwechsel. Dafür wurde das Konzept der Antivitamine entwickelt. B12 Antivitamine sind strukturell ähnlich zu Vitamin B12 und Coenzym B12. Sie werden vom Organismus erkannt und an der gleichen Stelle gebunden, können jedoch nicht in eine physiologisch aktive Form umgewandelt werden. Folglich verhindern sie weitere B12 Absorption. B12 Erzeugen lassen sie sich beispielsweise durch Modifizierung des Liganden an der Oberseite des Corrinrings. Im Fokus dieses Projekts stand die Untersuchung der chemisch bisher wenig verstandenen B12 Antivitamine und deren Wechselwirkung mit dem verarbeitenden Enzym auf atomistischer Ebene. Umfassende quantenmechanische Studien zielten darauf ab, die Bindungsdissoziationsenergien zweier B12 Derivate zu bestimmen. Entgegen unserer Hypothese stellte sich jedoch heraus, dass die Bindungsstärke nicht oder nicht der alleinige Grund war, warum diese Komplexe sich wie B12 Gegenspieler verhielten. Zeitgleich wurde jedoch die Struktur der Hydrogenobyrsäure - einem quasi "leerem" Corrinliganden ohne Metallzentrum - berichtet, die den Einbau verschiedener Metalle ermöglichte und den Weg für eine neue Art der B12 Antivitamine ebnete. Folglich erforschten wir die chemische Nature dieses Liganden und den Einfluss anderer Metalle auf die potentielle Funktionsweise als B12 Antivitamine. Während dieser Arbeit wurde klar, dass explizite Wechselwirkungen Lösungsmittelmolekülen bei den Berechnungen mitberücksichtigt werden müssen, um ein robustes Modell zu erhalten. Daher entwickelten wir ein Konzept, um Mikrosolvatation mit einem quantenchemischen Modell zu beschreiben. Dabei werden die Lösungsmittelmoleküle automatisch, basierend auf berechneten physikalischen Eigenschaften platziert. So ist es möglich komplexe Lösungsmitteleffekte von bioanorganischen Verbindungen effizient zu beschreiben.