Prävention des akuten Nierentransplantatversagens - Teil 2

Das definitive Ziel der eingereichten RCT ist zu evaluieren, ob die Vorbehandlung des verstorbenen Organspenders mit 1 g Methylprednisolon oder Plazebo vor Organentnahme die massive Inflammation in der Spenderniere unterdrückt und dadurch die Rate des postischemischen akuten Nierentransplantatversagens (ARTF) reduziert. ARTF ist der Hauptrisikofaktor für ein vermindertes Langzeittransplantatüberleben. Das eingereichte Projekt basiert auf den Daten die wir in den letzten drei Jahren im Zuge des FWF Projektes "Prävention des postischämischen ARTF" erhoben haben. Mit Hilfe der finanziellen Unterstützung des FWF ist es uns gelungen, das genomweite Genexpressionsprofil von humanen Spendernieren vor der Transplantation zu bestimmen. Jene Transplantnieren, die nach der Implantation ein ARTF entwickelten, hatten ein signifikant anderes Genexpressionsprofil als vergleichbare Nieren mit guter Initialfunktion. Die molekulare Signatur dieser ARTF Nieren ist gekennzeichnet durch eine massive Aufregulation von Genen, die Entzündung und Immunresponse steuern. Eine Analyse der Transcriptionsfaktoren dieser Gene deutet darauf hin, daß die meisten dieser Gene durch wenige Promotoren koreguliert werden. Die biologische Bedeutung dieser in silico Analyse wurde durch ein phylogenetische footprinting bestätigt. In diesem Verlängerungsantrag soll nun überprüft werden, ob die durch das Hirntodsyndrom verursachte systemische Entzündung und Immunantwort in den Leichennierenspendern durch eine hohe Dosis eines Kortikosteroides vor der Organentnahme unterdrückt werden kann. Diese Intervention sollte zu einer Hemmung der Entzündung im Spenderorgan und Unterdrückung der Immunantwort auf das Transplantat führen. Die Effektivität dieses Ansatzes wird durch die genomweite Analyse der Genexpression in Transplantatbiopsien evaluiert. Der präzise klinische Endpunkt dieser Studie beinhaltet Inzidenz und Dauer des ARTF im Transplantatempfänger. Da etwa 100 Nierenspender benötigt werden um herauszufinden, ob durch die Intervention die derzeitige Rate an ARTF von 40 auf 20% reduziert werden kann, ist eine Multizenterstudie notwendig. Die beteiligten Zentren sind Innsbruck, Wien und Budapest. Basierend auf den Transplantationszahlen von 2003 in diesen Zentren sollte die Probengewinnung innerhalb eines Jahres beendet werden können. Die experimentelle Aufarbeitung der Genexpressionsprofile wird voraussichtlich am Ende des zweiten Studienjahres fertig sein. Bei überlappendem Beginn sollte die bioinformatische Aufarbeitung der experimentellen Daten inklusive Transkriptionsfaktoranalyse Ende des dritten Quartals im letzten Studienjahr erledigt sein. Der Studienleiter hat im laufe der letzten drei Jahre eine Infrastruktur geschaffen, die eine einzigartige Chance für die effiziente Durchführung der eingereichten Studie bietet.

Das definitive Ziel der eingereichten RCT ist zu evaluieren, ob die Vorbehandlung des verstorbenen Organspenders mit 1 g Methylprednisolon oder Plazebo vor Organentnahme die massive Inflammation in der Spenderniere unterdrückt und dadurch die Rate des postischemischen akuten Nierentransplantatversagens (ARTF) reduziert. ARTF ist der Hauptrisikofaktor für ein vermindertes Langzeittransplantatüberleben. Das eingereichte Projekt basiert auf den Daten die wir in den letzten drei Jahren im Zuge des FWF Projektes "Prävention des postischämischen ARTF" erhoben haben. Mit Hilfe der finanziellen Unterstützung des FWF ist es uns gelungen, das genomweite Genexpressionsprofil von humanen Spendernieren vor der Transplantation zu bestimmen. Jene Transplantnieren, die nach der Implantation ein ARTF entwickelten, hatten ein signifikant anderes Genexpressionsprofil als vergleichbare Nieren mit guter Initialfunktion. Die molekulare Signatur dieser ARTF Nieren ist gekennzeichnet durch eine massive Aufregulation von Genen, die Entzündung und Immunresponse steuern. Eine Analyse der Transcriptionsfaktoren dieser Gene deutet darauf hin, daß die meisten dieser Gene durch wenige Promotoren koreguliert werden. Die biologische Bedeutung dieser in silico Analyse wurde durch ein phylogenetische footprinting bestätigt. In diesem Verlängerungsantrag soll nun überprüft werden, ob die durch das Hirntodsyndrom verursachte systemische Entzündung und Immunantwort in den Leichennierenspendern durch eine hohe Dosis eines Kortikosteroides vor der Organentnahme unterdrückt werden kann. Diese Intervention sollte zu einer Hemmung der Entzündung im Spenderorgan und Unterdrückung der Immunantwort auf das Transplantat führen. Die Effektivität dieses Ansatzes wird durch die genomweite Analyse der Genexpression in Transplantatbiopsien evaluiert. Der präzise klinische Endpunkt dieser Studie beinhaltet Inzidenz und Dauer des ARTF im Transplantatempfänger. Da etwa 100 Nierenspender benötigt werden um herauszufinden, ob durch die Intervention die derzeitige Rate an ARTF von 40 auf 20% reduziert werden kann, ist eine Multizenterstudie notwendig. Die beteiligten Zentren sind Innsbruck, Wien und Budapest. Basierend auf den Transplantationszahlen von 2003 in diesen Zentren sollte die Probengewinnung innerhalb eines Jahres beendet werden können. Die experimentelle Aufarbeitung der Genexpressionsprofile wird voraussichtlich am Ende des zweiten Studienjahres fertig sein. Bei überlappendem Beginn sollte die bioinformatische Aufarbeitung der experimentellen Daten inklusive Transkriptionsfaktoranalyse Ende des dritten Quartals im letzten Studienjahr erledigt sein. Der Studienleiter hat im Laufe der letzten drei Jahre eine Infrastruktur geschaffen, die eine einzigartige Chance für die effiziente Durchführung der eingereichten Studie bietet.