Siderophore und Virulenz von Aspergillus fumigatus

Aspergillus fumigatus ist ein weltweit vorkommender filamentöser Pilz mit dem der Mensch täglich konfrontiert ist. Jeder Mensch inhaliert im Schnitt täglich ca. 500 Sporen dieses Pilzes, den man gehäuft in Kompost, Biotonnen und Blumenerde findet. Beim Gesunden wird die Infektion in den meisten Fällen durch das Immunsystem verhindert. Dennoch führt der Kontakt mit A. fumigatus stark zunehmend zu verschiedenen Krankheiten, die von der Allergie bis zur invasiven Aspergillose reichen. Letztere ist eine lebensbedrohende systemische Infektion bei Patienten mit gestörtem Immunsystem - ausgelöst z.B. durch Chemotherapie, HIV-Infektion, Organtransplantation oder Langzeit-Immunsuppressionsbehandlung. Die Letalitätsrate der invasiven Aspergillose liegt aufgrund unzulänglicher Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten bei ca. 80 %. Die Verbesserung der Therapie von Infektionen mit A. fumigatus erfordert deshalb eine genauere Kenntnis des Pilz-spezifischen Stoffwechsels auf molekularer Ebene. Eisen ist ein für fast alle Organismen essentielles Metall. Da Eisen im Menschen hauptsächlich in gebundener Form als Transferrin, Ferritin oder Hämoglobin vorkommt, benötigen pathogene Mikroorganismen hoch-effiziente Mechanismen um das Eisen vom Wirt zu "stehlen". Wir konnten vor kurzem zeigen, dass das Siderophorsystem essentiell für die Virulenz von A. fumigatus ist. Siderophore sind niedermolekulare Peptide mit extrem hoher Bindungsaffinität für Eisen, die von den meisten Pilzen einerseits zur Eisenaufnahme ausgeschleust werden und andererseits intrazellulär zur Eisenspeicherung verwendet werden. Das Siderophorsystem stellt somit ein attraktives Ziel für die Entwicklung neuartiger antifungaler Therapien dar, da der Mensch kein vergleichbares System besitzt und potentielle Hemmstoffe deshalb wenige Nebenwirkungen erwarten lassen. Durch eine auf Microarray-Analyse basierende Genom-weiten Genexpressionsstudie haben wir zahlreiche putative Gene des Siderophorstoffwechels von A. fumigatus identifiziert. Im vorliegenden Projekt sollen diese Gene funktionell untersucht werden. Dabei soll der Siderophorstoffwechsel, dessen subzelluläre Lokalisierung, und die Rolle der einzelnen Komponenten in der Virulenz von A. fumigatus aufgeklärt werden. Das detaillierte Studium des pilzlichen Siderophorstoffwechselweges ist nicht nur aus Sicht der Grundlagenforschung höchst interessant sondern wird weiters der intensiven Evaluierung dieses Stoffwechelsystems als Angriffspunkt zur Bekämpfung der Aspergillose und anderer Pilzinfektionen dienen.

Aspergillus fumigatus ist ein weltweit vorkommender filamentöser Pilz mit dem der Mensch täglich konfrontiert ist. Jeder Mensch inhaliert im Schnitt täglich ca. 500 Sporen dieses Pilzes, den man gehäuft in Kompost, Biotonnen und Blumenerde findet. Beim Gesunden wird die Infektion in den meisten Fällen durch das Immunsystem verhindert. Dennoch führt der Kontakt mit A. fumigatus stark zunehmend zu verschiedenen Krankheiten, die von der Allergie bis zur invasiven Aspergillose reichen. Letztere ist eine lebensbedrohende systemische Infektion bei Patienten mit gestörtem Immunsystem - ausgelöst z.B. durch Chemotherapie, HIV-Infektion, Organtransplantation oder Langzeit-Immunsuppressionsbehandlung. Die Letalitätsrate der invasiven Aspergillose liegt aufgrund unzulänglicher Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten bei ca. 80 %. Die Verbesserung der Therapie von Infektionen mit A. fumigatus erfordert deshalb eine genauere Kenntnis des Pilz-spezifischen Stoffwechsels auf molekularer Ebene. Eisen ist ein für fast alle Organismen essentielles Metall. Da Eisen im Menschen hauptsächlich in gebundener Form als Transferrin, Ferritin oder Hämoglobin vorkommt, benötigen pathogene Mikroorganismen hoch-effiziente Mechanismen um das Eisen vom Wirt zu "stehlen". Wir konnten vor kurzem zeigen, dass das Siderophorsystem essentiell für die Virulenz von A. fumigatus ist. Siderophore sind niedermolekulare Peptide mit extrem hoher Bindungsaffinität für Eisen, die von den meisten Pilzen einerseits zur Eisenaufnahme ausgeschleust werden und andererseits intrazellulär zur Eisenspeicherung verwendet werden. Das Siderophorsystem stellt somit ein attraktives Ziel für die Entwicklung neuartiger antifungaler Therapien dar, da der Mensch kein vergleichbares System besitzt und potentielle Hemmstoffe deshalb wenige Nebenwirkungen erwarten lassen. Durch eine auf Microarray-Analyse basierende Genom-weiten Genexpressionsstudie haben wir zahlreiche putative Gene des Siderophorstoffwechels von A. fumigatus identifiziert. Im vorliegenden Projekt sollen diese Gene funktionell untersucht werden. Dabei soll der Siderophorstoffwechsel, dessen subzelluläre Lokalisierung, und die Rolle der einzelnen Komponenten in der Virulenz von A. fumigatus aufgeklärt werden. Das detaillierte Studium des pilzlichen Siderophorstoffwechselweges ist nicht nur aus Sicht der Grundlagenforschung höchst interessant sondern wird weiters der intensiven Evaluierung dieses Stoffwechelsystems als Angriffspunkt zur Bekämpfung der Aspergillose und anderer Pilzinfektionen dienen.