Eine erneuerbare Quelle von Herzmuskelzellen

Die Entwicklung des Herzens wird durch eine Vielzahl von Faktoren, die von verschiedensten Geweben sezerniert werden, ausgelöst und reguliert. Wir und andere haben gezeigt, dass die Herzzellenentstehung durch, aus dem extraembryonalen Endoderm kommende Wachstumsfaktoren in gegensätzlicher Weise beeinflusst wird. SPARC und S100A4 sind zwei neue Wachstumsfaktoren, die die Entstehung früher Herzmuskelzellen aus dem mesodermalen Vorläuferzellen fördern. In diesem Projekt schlagen wir vor, erstens, die Signalübertragungswege dieser Faktoren in Herzmuskelzellen zu untersuchen, zweitens, damit die Ausbeuten an Herzmuskelzellen in unserem, auf embryonalen Stammzellen basierenden in vitro Differenzierungsmodell zu steigern, und drittens, diese Faktoren zur Identifikation und Isolierung von Herzmuskelstammzellen einzusetzen, die sowohl aus embryonalen Stammzellen stammenden Embryoid Bodies, als auch aus Herzgewebe der Maus und des Menschen stammen. Die erwarteten Resultate dieses Forschungsprojektes werden zum Verständnis der molekularen Mechanismen der frühen Herzmuskelzellenentstehung beitragen, und die Entwicklung einer erneuerbaren Quelle von Herzmuskelzellen für eine nachhaltige Zelltherapie des Herzens ermöglichen.

Die Entwicklung und lebenslange Funktion unseres Herzens wird durch eine Vielzahl von molekularen Faktoren und zellulären Prozessen beeinflusst. Wir konnten erstmals klonale Herzstammzellen aus Mäuseherzen isolieren und zeigen, dass diese sich ausschließlich zu Herzmuskelzellen und Blutgefäßzellen entwickeln und in Kultur beliebig lange vermehrt werden können. Die Selbsterneuerungsfähigkeit dieser Zellen außerhalb des Herzens wird durch den Wachstumsfaktor LIF gefördert und deren Entwicklung zu Herzmuskelzellen durch SPARC. SPARC, ein vielseitiges sezerniertes Protein, aktiviert einerseits die Glykogensynthase-Kinase-3 und greift so in die Wnt- Signalübertragung ein, und führt andererseits zur Aktivierung von SMAD-2, einem Bindeglied in der TGF-ß Signalübertragung. SPARC Expression selbst wird durch Desmin angeregt und führt zur verstärkten Expression von Nkx2.5. Der Transkriptionsfaktor Nkx2.5 veranlasst wiederum, dass undifferenzierte mesodermal Zellen zu Herzzellen heranwachsen. Somit konnte hier erstmals klonale somatische Stammzellen des Herzens isoliert werden, die eine unerschöpfliche Quelle von Herzmuskelzellen für eine zukünftige nachhaltige Zelltherapie des Herzens darstellen. Als grundlegender Beitrag zum Verständnis unseres Herzens konnte erstmals aufgezeigt werden, dass molekulare Prozesse welche die Embryonalentwicklung des Herzens steuern, auch bei der Selbsterneuerung von somatischen Stammzellen in adulten Herzen eine wichtige Rolle spielen.