Totalsynthese von Providencin und Bielschowskysin

Ein Ziel des Projektes ist die erste Synthese des ungewöhnlichen strukturell hochkomplexen Diterpen- Furanocembranolids Providencin. Die Verbindung besitzt einige neuartige strukturelle Merkmale wie ein hochsubstituiertes Cyclobutan und zwei Epoxide auf der Kohlenstoffperipherie. Überdies ist die Ringspannung des makrocyclischen Systems recht hoch. Die Synthese soll über einen Metathese-Ringschluss mit nachfolgender Furanbildung aus einem 1,4-Diketon erfolgen. Der zweite Teil des Projektes bezieht sich auf einen möglichen biogenetischen Zusammenhang zwischen Providencin und einem verwandten Diterpen namens Bielschowskysin aus derselben Octokoralle. Zu diesem Zweck soll eine neuartige Baeyer-Villiger-Oxidation des Cyclobutanrings einen Peroxidangriff auf den Furanring bewirken, in dessen Verlauf eine exocyclische Doppelbindung generiert wird. Diese sollte dann eine Photo-[2+2]- Cycloaddition mit der Doppelbindung des Butenolids eingehen und so die charakterstische Cyclobutan- Käfigstruktur des Bielschowskysins erzeugen. Zusätzlich zu dieser biomimetischen Synthese ist als Back-Up auch noch eine eher konventionelles Synthese geplant. Nach Abschluss der Synthesen sollen die biologischen Eigenschaften der Verbindungen, vor allem in Hinblick auf Antitumor- oder Antibiotika-Eigenschaften getestet werden.

Aufgrund ihrer hohen Bioaktivitäten und der vielseitigen Funktionalisierung fanden marine Furanocembranolide enorme Beachtung in den letzten Jahren. Strukturell beinhalten diese sekundären Metaboliten von Meeresbewohnern einen substituierten Furanring und eine ?-Lactoneinheit eingebettet in ein 12- oder 14-gliedrides Ringsystem aus Kohlenstoffen unterschiedlicher Oxygenierungsgrade. Erst kürzlich gelang es den Forschern der Rodriguezgruppe kleine Mengen von Providencin und Bielschowskysin, zweier Vertreter dieser Klasse, aus der in der südwestlichen karibischen See nahe der Insel Providencia Island beheimateten Gorgonie Pseudopterogorgia kallos zu isolieren. Die neuen Naturstoffe zeigten in in vitro Versuchen starke antitumorelle Aktivitäten und könnten als mögliche Leitstrukturen für die Entwicklung neuer Wirkstoffe dienen. Aufgrund ihrer einzigartigen Strukturmerkmale repräsentieren sich die organischen Moleküle Providencin und Bielschowskysin auch als interessant und herausfordernd für die Synthese. Zielsetzung des vorliegenden Projekts war die Synthese dieser faszinierenden Naturstoffe, ein Forschungsbereich mit dem sich trotz der vielversprechenden Bioaktivität und der interessanten Strukturelemente der Substanzen derzeit nur wenige Forschungsgruppen aktiv beschäftigen. Im Zuge des Projekts wurden einerseits verschiedene Synthesekonzepte für den Aufbau des Makrozyklus entwickelt und unterschiedliche Ansätze zur Optimierung der Makrozyklisierung vorbereitet. Andererseits wurden zwei verschiedene Synthesewege für die Herstellung der Cyclobutaneinheit etabliert. Während der Projektlaufzeit konnte ein beträchtlicher Fortschritt in Richtung Totalsynthese von Providencin erzielt werden. Die Erfahrungen, die im Zuge des Projekts gewonnen werden konnten wurden erfolgreich in neue Synthesekonzepte eingebunden und stellen eine Grundlage für die Synthese strukturell verwandter Naturstoffe mit ähnlich interessanter biologischer Aktivität dar.