PPARGC1 und Metabolische Krankheiten

Aufgrund der weltweit zunehmenden Epidemie von Übergewicht und Adipositas ist ein enormer Anstieg der Prävalenz von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) in naher Zukunft zu erwarten. Adipositas, speziell die viszerale Adipositas ist mit Insulin-Resistenz, Dyslipämie, Hypertension und Fettleber assoziiert. Das gemeinsame Auftreten dieser metabolischen Fehlleistungen wird als Metabolisches Syndrom (MS) bezeichnet. MS erhöht wesentlich das Risiko für koronare Herzkrankheit und Schlaganfall. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Ätiologie und Pathogenese von Adipositas, T2DM und MS. Die ursächlichen Gene und die molekularen Mechanismen, die bei diesen Krankheiten eine Rolle spielen, sind jedoch nur unzureichend charakterisiert. Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) gamma Co-aktivator-1a (PGC-1a, PPARGC1A) und PGC-1ß (PPARGC1B) sind zentrale Regulatoren von Stoffwechsel-Genen, die den Energie-Metabolismus koordinieren. PGC-1a und PGC-1ß binden nicht unmittelbar an die DNA, sondern interagieren mit nukleären Rezeptoren und anderen Transkriptionsfaktoren and steuern dadurch die gewebs-spezifische Transkription zahlreicher Gene. In Nagetieren haben PGC-1a und PGC-1ß eine komplementäre Wirkung und regulieren transkritiptionelle Programme der Thermogenese, Glukoneogenese, Fettsäure-Oxydation und mitochondrialen Biogenese. Unser Ziel ist es, die Regulationsmechanismen zu charakterisieren, durch die PGC-1a und PGC-1ß die Pathogenese von Adipositas, T2DM, MS, Dyslipämie und Fettleber beeinflussen. Durch Assoziationsstudien der mRNA Expression von PPARGC1A und PPARGC1B mit bekannten oder mutmaßlichen Zielgenen in humanem Skelettmuskel, intra- und extra-peritonealem Fettgewebe und Leber von schlanken und adipösen Individuen mit unterschiedlichem metabolischen Phänotyp sollen potentielle Regulationswege identifiziert und durch mechanistische Studien in Zellkulturen aufgeklärt werden. Präliminäre Daten weisen auf die Existenz von gewebs- spezifischen PPARGC1A Transkripten und PPARGC1B Splice-Varianten hin. Die Bedeutung der varianten Transkripte in der Regulation von Zielgenen sowie deren Expression in Abhängigkeit von metabolischen Krankheiten soll bestimmt werden. Funktionelle Sequenzsubstitutionen in Gensequenzen, die die Expression von PPARGC1A und PPARGC1B mRNA und/oder deren varianten Transkripten beeinflussen, sollen identifiziert werden und deren Assoziation mit metabolischen Krankheiten soll untersucht werden. Diese Studien sollen i) genetische Faktoren, die häufige metabolische Krankheiten verursachen, identifizieren, ii) Methoden zur Erfassung der Defekte beschreiben, und iii) rationale Ansätze zur Behandlung der Krankheiten aufzeigen.

Aufgrund der weltweit zunehmenden Epidemie von Übergewicht und Adipositas ist ein enormer Anstieg der Prävalenz von Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) in naher Zukunft zu erwarten. Adipositas, speziell die viszerale Adipositas ist mit Insulin-Resistenz, Dyslipämie, Hypertension und Fettleber assoziiert. Das gemeinsame Auftreten dieser metabolischen Fehlleistungen wird als Metabolisches Syndrom (MS) bezeichnet. MS erhöht wesentlich das Risiko für koronare Herzkrankheit und Schlaganfall. Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Ätiologie und Pathogenese von Adipositas, T2DM und MS. Die ursächlichen Gene und die molekularen Mechanismen, die bei diesen Krankheiten eine Rolle spielen, sind jedoch nur unzureichend charakterisiert. Peroxisome Proliferator-activated Receptor (PPAR) gamma Co-aktivator-1a (PGC-1a, PPARGC1A) und PGC-1ß (PPARGC1B) sind zentrale Regulatoren von Stoffwechsel-Genen, die den Energie-Metabolismus koordinieren. PGC-1a und PGC-1ß binden nicht unmittelbar an die DNA, sondern interagieren mit nukleären Rezeptoren und anderen Transkriptionsfaktoren and steuern dadurch die gewebs-spezifische Transkription zahlreicher Gene. In Nagetieren haben PGC-1a und PGC-1ß eine komplementäre Wirkung und regulieren transkritiptionelle Programme der Thermogenese, Glukoneogenese, Fettsäure-Oxydation und mitochondrialen Biogenese. Unser Ziel ist es, die Regulationsmechanismen zu charakterisieren, durch die PGC-1a und PGC-1ß die Pathogenese von Adipositas, T2DM, MS, Dyslipämie und Fettleber beeinflussen. Durch Assoziationsstudien der mRNA Expression von PPARGC1A und PPARGC1B mit bekannten oder mutmaßlichen Zielgenen in humanem Skelettmuskel, intra- und extra-peritonealem Fettgewebe und Leber von schlanken und adipösen Individuen mit unterschiedlichem metabolischen Phänotyp sollen potentielle Regulationswege identifiziert und durch mechanistische Studien in Zellkulturen aufgeklärt werden. Präliminäre Daten weisen auf die Existenz von gewebs- spezifischen PPARGC1A Transkripten und PPARGC1B Splice-Varianten hin. Die Bedeutung der varianten Transkripte in der Regulation von Zielgenen sowie deren Expression in Abhängigkeit von metabolischen Krankheiten soll bestimmt werden. Funktionelle Sequenzsubstitutionen in Gensequenzen, die die Expression von PPARGC1A und PPARGC1B mRNA und/oder deren varianten Transkripten beeinflussen, sollen identifiziert werden und deren Assoziation mit metabolischen Krankheiten soll untersucht werden. Diese Studien sollen i) genetische Faktoren, die häufige metabolische Krankheiten verursachen, identifizieren, ii) Methoden zur Erfassung der Defekte beschreiben, und iii) rationale Ansätze zur Behandlung der Krankheiten aufzeigen.