Molekulare Analyse des Transkriptionsfaktors MAZR

T-Zellen gehören zu den weißen Blutkörperchen und üben wichtige Funktionen im Immunsystem aus. Sie teilen sich in zwei Hauptarten auf, die unterschiedlich wirken. Die eine Hauptart, die "Helfer"-T-Zellen, treten z. B. bei Infektionen in Aktion und wirken indirekt, indem sie dazu beitragen, dass andere Zellen des Immunsystems mobilisiert werden, sodass es zu einer Immunantwort kommt. Die andere Hauptart, die zytotoxischen T-Zellen, wirken indem sie infizierte Körperzellen oder Tumorzellen erkennen und selbstständig zerstören. Beide T-Zellarten entstehen aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle im Thymus, einem Organ direkt oberhalb des Herzens. Die Frage, die wir mit unserem Forschungen ergründen wollen, lautet: Wann entsteht aus einer Vorläuferzelle eine Helfer-T- Zelle, wann eine zytotoxische T-Zelle? Um diese wichtigen biologischen Fragen der T-Zell-Entwicklung zu beantworten, benutzen wir als Modellsystem die Maus. Die Tatsache, dass die Vorläuferzellen die Oberflächenmoleküle CD4 und CD8 aufweisen, die zytotoxischen T-Zellen hingegen nur CD8, die Helfer-T-Zellen nur CD4, ergibt den Ausgangspunkt für unsere Forschungen und erlaubt die Annahme, dass Faktoren, die die Entstehung von CD8 steuern, auch bei der Ausformung einer Vorläufer- in eine zytotoxische T-Zelle eine Rolle spielen. Deshalb suchen wir die Faktoren, die CD8 steuern. Eine wichtige Komponente dieser Steuerung liegt in bestimmten DNA-Sequenzen, den so genannten CD8-Enhancern. Diese Sequenzen bestimmen, ob CD8 in der Zelle produziert wird oder nicht. In den letzten Jahren konnten unsere Forschungen maßgeblich dazu beitragen, dass mittlerweile schon fünf solcher "CD8- Enhancer" identifiziert und charakterisiert wurden, die für die Expression von CD8 in zytotoxischen T- Lymphozyten wichtig sind. Neuere Ergebnisse unserer Forschungen haben gezeigt, dass epigenetische Kontrollschritte in der Expressionsregulation von CD8 eine wichtige Rolle spielen und dass die "CD8-Enhancer" dabei eine zentrale Funktion haben. Weiters konnten wir auch einen Transkriptionsfaktor isolieren, der mit den CD8-Enhancern in Wechselwirkung tritt und dadurch die Expression von CD8 negativ reguliert. Im Rahmen unseres FWF Projektes wollen wir nun die Funktion von diesem Faktor im Detail aufzuklären. Deshalb werden wir diesen Faktor aus dem Genom der Maus entfernen (d.h. eine "knockout" Maus erzeugen) und anschließend untersuchen, welche Veränderungen dadurch im Immunsystem hervorgerufen werden. Durch diese Studien erwarten wir uns nicht nur ein besseres Verständnis der CD4/CD8 T-Zellentwicklung, sondern auch medizinisch interessante Einblicke in das Immunsystem.

T-Zellen gehören zu der Gruppe der weißen Blutkörperchen und üben wichtige Funktionen im Immunsystem aus. Sie teilen sich in zwei Hauptarten auf, den CD4-positiven "Helfer"-T-Zellen, und den CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen. Beide T-Zellarten entstehen im Thymus aus gemeinsamen Vorläuferzellen, den sogenannten CD4 und CD8 doppelt-positiven (DP) Thymozyten. Wann entsteht aus einer Vorläuferzelle eine Helfer-T-Zelle, wann eine zytotoxische T-Zelle, und welche Faktoren spielen dabei eine Rolle? Einige der vielen wichtigen Fragen, mit denen sich die immunologische Grundlagenforschung beschäftigt und die viele WissenschafterInnen faszinieren, geht es doch schlussendlich auch darum, fundamentale biologische und immunologische Prozesse zu entschlüsseln. In den letzten Jahren konnten Transkriptionsfaktoren und transkriptionelle Netzwerke identifiziert werden, die diese "Helfer-versus-zytotoxische" T-Zellentscheidungen regulieren. Ein wichtiger Transkriptionsfaktor ist Th-POK, ein "master regulator" der CD4+ Helfer-T-Zellentwicklung. Aktivierung von Th-POK bewirkt CD4+ T- Zellentwicklung und seine Inhibierung ist notwendig für CD8+ T-Zelldifferenzierung. Wie aber Th-POK selber reguliert wird, welche Moleküle und Faktoren dabei involviert sind, ist nur zum Teil beschrieben. Einen wichtigen Beitrag zu diesem Thema konnten wir nun im Rahmen des vom FWF geförderten Projektes liefern, indem wir gezeigt haben, dass der Transkriptionsfaktor MAZR an der Entscheidung beteiligt ist, ob aus einer Vorläuferzelle eine CD4+ oder eine CD8+ T Zelle entsteht. In unserer Studie konnten wir durch die Etablierung eines Mausmodellsystems zeigen, dass eine Umprogrammierung von entstehenden CD8+ zytotoxischen T-Zellen in CD4+ Helfer-T-Zellen stattfindet, wenn MAZR in DP Thymozyten ausgeschalten wird. Auf molekularer Ebene konnte durch eine Vielzahl von Experimenten, demonstriert werden, dass MAZR die Expression von Th-POK reguliert. Fehlt MAZR, wird in einem Teil der DP Thymozyten Th-POK angeschalten, und dadurch entstehen aus potentiellen CD8+ T-Zellen plötzlich CD4+ Helfer-T-Zellen. Unsere Arbeit hat gezeigt, dass MAZR die Expression von Th-POK in entstehenden CD8+ zytotoxischen T-Zellen unterdrückt, und dass daher MAZR eine zentrale und wichtige regulatorische Funktion während der T-Zellentwicklung einnimmt.