Epidemiologische Charakterisierung von Afamin

In Vorarbeiten unserer Gruppe konnte das menschliche Plasmaprotein Afamin als neues Vitamin E- Bindungsprotein identifiziert werden. Afamin gehört zur Albumin-Genfamilie, ist in Leber und Niere exprimiert und wird ins Plasma sekretiert. Da es in nennenswerten Konzentrationen in extravaskulären Flüssigkeiten wie Follikel-, Zerebrospinal- und Samenflüssigkeit vorkommt, könnte Afamin wichtige Funktionen bei Fertilität und Neuroprotektion spielen. Erste präliminäre Ergebnisse von Afamin-defizienten Mausmodellen scheinen diese Annahmen zu bestätigen. Kürzlich generierten wir mehrere Linien von transgenen Mäusen, die das menschliche Afamin-Gen exprimieren, und konnten in diesen Mäusen Veränderungen im Fettstoffwechsel und Körpergewicht feststellen, die bezüglich einer physiologischen oder pathophysiologischen Funktion des Afamin eine ganz andere Richtung aufzeigen. Plasma Konzentrationen der meisten LIpide und Lipoproteine (Gesamt- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride), sowie Körpergewicht der transgenen Tiere waren significant höher als jene von altersgleichen Kontrollmäusen. Diese präliminären Befunde eines hyperlipämischen/-gykämischen und adipösen Phenotyps lassen auf eine (möglicherweise kausale) Rolle von Afamin bei mittlerweile epidemischen Volkskrankheiten wie Diabetes, Metabolischem Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen vermuten. Wir planen daher, basierend auf diesen Vorbefunden, die oben erwähnte putative pathophysiologische Rolle des Afamin mittels folgender 2er Hauptansätze zu untersuchen: a) Fortsetzung und Ausweitung einer detaillierten metaboischen Charakterisierung der Afamin-transgenen Mäuse mit Schwerpunkt auf Parameter des Llipid-, Lipoprotein- und Glukose-Stoffwechsels. b) Analyse von Afamin in 3 großen, bereits existierenden Studienpopulationen mit unterschiedlichem Studiendesign zur Untersuchung der Assoziation von Afamin mit Genotypen, intermediären Phänotypen und klinischen Endpunkten im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen, Adipositas und Metabolischem Syndrom. Falls eine funktionelle Rolle des Afamin im Lipid/Lipoprotein- und Glukosestoffwechsel auch in großen menschlichen Populationen gezeigt werden kann (entsprechend den Vordaten aus dem transgenen Mausmodell), könnte Afamin ein vielversprechendes therapeutisches Target darstellen, um die modernen Epidemien Diabetes und Metabolisches Syndrom zu bekämpfen.

In Vorarbeiten unserer Gruppe konnte das menschliche Plasmaprotein Afamin als neues Vitamin E- Bindungsprotein identifiziert werden. Afamin gehört zur Albumin-Genfamilie, ist in Leber und Niere exprimiert und wird ins Plasma sekretiert. Da es in nennenswerten Konzentrationen in extravaskulären Flüssigkeiten wie Follikel-, Zerebrospinal- und Samenflüssigkeit vorkommt, könnte Afamin wichtige Funktionen bei Fertilität und Neuroprotektion spielen. Erste präliminäre Ergebnisse von Afamin-defizienten Mausmodellen scheinen diese Annahmen zu bestätigen. Kürzlich generierten wir mehrere Linien von transgenen Mäusen, die das menschliche Afamin-Gen exprimieren, und konnten in diesen Mäusen Veränderungen im Fettstoffwechsel und Körpergewicht feststellen, die bezüglich einer physiologischen oder pathophysiologischen Funktion des Afamin eine ganz andere Richtung aufzeigen. Plasma Konzentrationen der meisten LIpide und Lipoproteine (Gesamt- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride), sowie Körpergewicht der transgenen Tiere waren significant höher als jene von altersgleichen Kontrollmäusen. Diese präliminären Befunde eines hyperlipämischen/-gykämischen und adipösen Phenotyps lassen auf eine (möglicherweise kausale) Rolle von Afamin bei mittlerweile epidemischen Volkskrankheiten wie Diabetes, Metabolischem Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen vermuten. Wir planen daher, basierend auf diesen Vorbefunden, die oben erwähnte putative pathophysiologische Rolle des Afamin mittels folgender 2er Hauptansätze zu untersuchen: 1. Fortsetzung und Ausweitung einer detaillierten metaboischen Charakterisierung der Afamin-transgenen Mäuse mit Schwerpunkt auf Parameter des Llipid-, Lipoprotein- und Glukose-Stoffwechsels. 2. Analyse von Afamin in 3 großen, bereits existierenden Studienpopulationen mit unterschiedlichem Studiendesign zur Untersuchung der Assoziation von Afamin mit Genotypen, intermediären Phänotypen und klinischen Endpunkten im Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen, Adipositas und Metabolischem Syndrom. Falls eine funktionelle Rolle des Afamin im Lipid/Lipoprotein- und Glukosestoffwechsel auch in großen menschlichen Populationen gezeigt werden kann (entsprechend den Vordaten aus dem transgenen Mausmodell), könnte Afamin ein vielversprechendes therapeutisches Target darstellen, um die modernen Epidemien Diabetes und Metabolisches Syndrom zu bekämpfen.