Thyromimetika: neue Medikamente gegen Atherosklerose

In zahlreichen epidemiologischen Studien konnte eine inverse Korrelation zwischen HDL Cholesterinspiegeln im Plasma und der Inzidenz der koronaren Herzkrankheit gezeigt werden. Der reverse Cholesterintransport repräsentiert einen der wichtigsten Stoffwechselwege, die die Plasmakonzentration und den Metabolismus von High Density Lipoproteinen (HDL) beeinflussen. Zu den Schlüsselproteinen dieses Stoffwechselgeschehens zählen das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) und der Scavenger Receptor Class B Type I (SR-BI). Es konnte gezeigt werden, dass Thyroidhormone mit dem Plasmaspiegel von Low Density Lipoprotein (LDL)- und HDL-Cholesterin assoziiert sind. Die kardiotoxischen Effekte dieser Hormone verhindern jedoch deren Einsatz als lipidsenkende Medikamente. Leberspezifische Schilddrüsenhormonanaloga (Thyromimetika) könnten jedoch auf ähnliche Weise den Lipidstoffwechsel beeinflussen und stellen damit einen neuen möglichen Ansatz für die Behandlung von Dyslipidämien und für die Prävention der Atherosklerose dar. In diesem Antrag wollen wir daher Effekte des Thyromimetikums KAT-681 in New Zealand White Kaninchen untersuchen. Das Lipoproteinmuster von Kaninchen ist dem des Menschen weitaus ähnlicher als jene von Ratte und Maus, das Plasma von Kaninchen weist CETP-Masse und Aktivität auf, und Kaninchen stellen darüber hinaus ein gut charakterisiertes Atherosklerosemodell dar. Die geplanten Studien werden Messungen des Lipoproteinprofils und des HDL Stoffwechsels beinhalten. Zusätzlich schlagen wir vor den Einfluss von KAT-681 auf die Entwicklung von Atherosklerose in den Kaninchen zu untersuchen. In zusätzlichen in vivo Experimenten in Mäusen wollen wir den Einfluss von KAT-681 auf diverse Aspekte des reversen Cholesterintransportes beleuchten. Dazu gehören Expression von Schlüsselproteinen des reversen Cholesterintransportes wie CETP und SR-BI, Lipoproteinprofile, HDL-turnover und in vivo Messung des reversen Cholesterintransportes. Um die Rolle des LDL-Rezeptors und von SR-BI in diesem Szenario näher zu untersuchen, planen wir in diesen Studien neben Wildtypmäusen auch entsprechende Knock-out Mausmodelle einzusetzen. Die geplanten Arbeiten sind die Vorraussetzung zur Klärung der Rolle von Thyromimetika als potentielle neuartige Medikamente für die Behandlung von Dyslipidämien und für die Prävention der Atherosklerose beim Menschen.

In zahlreichen epidemiologischen Studien konnte eine inverse Korrelation zwischen HDL Cholesterinspiegeln im Plasma und der Inzidenz der koronaren Herzkrankheit gezeigt werden. Der reverse Cholesterintransport repräsentiert einen der wichtigsten Stoffwechselwege, die die Plasmakonzentration und den Metabolismus von High Density Lipoproteinen (HDL) beeinflussen. Zu den Schlüsselproteinen dieses Stoffwechselgeschehens zählen das Cholesterinester-Transferprotein (CETP) und der Scavenger Receptor Class B Type I (SR-BI). Es konnte gezeigt werden, dass Thyroidhormone mit dem Plasmaspiegel von Low Density Lipoprotein (LDL)- und HDL-Cholesterin assoziiert sind. Die kardiotoxischen Effekte dieser Hormone verhindern jedoch deren Einsatz als lipidsenkende Medikamente. Leberspezifische Schilddrüsenhormonanaloga (Thyromimetika) könnten jedoch auf ähnliche Weise den Lipidstoffwechsel beeinflussen und stellen damit einen neuen möglichen Ansatz für die Behandlung von Dyslipidämien und für die Prävention der Atherosklerose dar. In diesem Antrag wollen wir daher Effekte des Thyromimetikums KAT-681 in New Zealand White Kaninchen untersuchen. Das Lipoproteinmuster von Kaninchen ist dem des Menschen weitaus ähnlicher als jene von Ratte und Maus, das Plasma von Kaninchen weist CETP-Masse und Aktivität auf, und Kaninchen stellen darüber hinaus ein gut charakterisiertes Atherosklerosemodell dar. Die geplanten Studien werden Messungen des Lipoproteinprofils und des HDL Stoffwechsels beinhalten. Zusätzlich schlagen wir vor den Einfluss von KAT-681 auf die Entwicklung von Atherosklerose in den Kaninchen zu untersuchen. In zusätzlichen in vivo Experimenten in Mäusen wollen wir den Einfluss von KAT-681 auf diverse Aspekte des reversen Cholesterintransportes beleuchten. Dazu gehören Expression von Schlüsselproteinen des reversen Cholesterintransportes wie CETP und SR-BI, Lipoproteinprofile, HDL-turnover und in vivo Messung des reversen Cholesterintransportes. Um die Rolle des LDL-Rezeptors und von SR-BI in diesem Szenario näher zu untersuchen, planen wir in diesen Studien neben Wildtypmäusen auch entsprechende Knock-out Mausmodelle einzusetzen. Die geplanten Arbeiten sind die Vorraussetzung zur Klärung der Rolle von Thyromimetika als potentielle neuartige Medikamente für die Behandlung von Dyslipidämien und für die Prävention der Atherosklerose beim Menschen.