CD87, ein mögliches therapeutisches Ziel in der Angiogenese

Die Bildung neuer Blutgefaesse, die sog. Angiogenese, spielt in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen wie z.B. bei enzuendlichen, fibro-proliferativen, malignen oder infektioesen Erkrankungen eine entscheidene Rolle. Wachstumsfaktor-stimulierte Endothelzellen sind zur Zellinvasion durch eine Umverteilung zell-membran gebundener Enzyme an das vordere Ende charackterisiert. Dabei zeigte sich, dass dabei speziell das Urokinase/Plasminogen System eine entscheidene Rolle spielt. Wir konnten unlaengst einen Mechansimus beschreiben, der in VEGF-stimulierten Endothelzellen fuer die Urokinase-Rezeptor (uPAR) Umverteilung an das fuehrende Ende ueber einen Internalisierungsmechanismus verantwortlich ist. In preliminaeren Experimenten konnten wir nun zeigen, dass durch diesen Umverteilungsmechanismus ebenfalls Integrin-Adhaesionsmolekuele durch uPAR in das endoyztotische Kompartment aufgenoimmen werden; dies stellt eine Vorraussetung fuer eine effiziente Endothelzellmigration dar. Innerhalb der letzten Jahre hat das uPAR / Integrin System an steigendem Interesse gewonnen, da ein proteolytisches System die Adhaesions-mediierte Signaltransduktion beeinflusst. Unsere Hypothese ist daher, dass waehrend der Angiogenese die uPAR / Integrin Interaktion essentiell fuer die Umverteilung adhaesiver und proteolytischer Molekuele ist, woduch ein effektives angiogenetisches Endothelzellverhalten erst ermoeglicht wird. In diesem Antrag wollen wir die Konsequenzen der uPAR / Integrin Interaktion in Endothelzellen evaluieren. Dabei werden wir die zugrundeleigenden Mechanismen studieren, die fuer die Beeinflussung der Adhaesions- mediierten Signatransduktion durch uPAR verantwortlich sind. Weiters werden wir evaluieren, ob es sich dabei um einen generellen oder Matrixmolekuel-spezifischen Mechanismus handelt. Weiters werden wir die Interaktionspartner von uPAR, die an dem Prozess beteiligt sind (uPAR interactome, Binder-BR, et al. 2007), analysieren. Wir werden die zugrunde liegenden Mechanismen fuer die Umverteilung der Integrine durch uPAR waehrend der Endothelzellmigration analysieren. Die funktionelle Relevanz unserer Ergebnisse werden in gut etablierten in vitro und in vivo Assays, darunter auch ein Tumor-Angiogenese Assay, analysiert. Ein besseres Verstaendniss der komplexen Mechanismen, durch die uPAR mit Integrinen ein angiogenetisches Endothelzellverhalten mediiert, stellt die Grundlage fuer neue und vielversprechende therapeutische Ansaetze in boesartigen und chronisch-entzuendlichen Erkrankungen dar.

Die Bildung neuer Blutgefäße, die sog. Angiogenese, spielt in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen wie z.B. bei entzündlichen, fibro-proliferativen, malignen oder infektiösen Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Wachstumsfaktor-stimulierte Endothelzellen sind zur Zellinvasion durch eine Umverteilung zell-membran gebundener Enzyme an das vordere Ende charakterisiert. Dabei zeigte sich, dass dabei speziell das Urokinase/Plasminogen System eine entscheidende Rolle spielt. Wir konnten nun zeigen, dass der Urokinase-Rezeptor (uPAR) nicht nur in der VEGF-induzierten Angiogenese, sondern auch in einer Reihe von anderen wichtigen Wachstumsfaktoren, wie z.B. EGF, HGF, VEGF-E oder FGF-2 induzierten Gefäßneubildung eine zentrale Rolle spielt. Dabei scheint die Umverteilung von uPAR an das führende Ende über einen Internalisierungsmechanismus verantwortlich zu sein. Unsere Ergebnisse schlagen dabei uPAR als einen Regulator der Verteilung von Integrin-Adhäsionsmoleküle vor, sodass die uPAR / Integrin- Interaktion als eine essentielle Voraussetzung für die Umverteilung adhäsiver und proteolytischer Moleküle dient. In diesem Projekt konnten wir erfolgreich die zugrunde liegenden Mechanismen für die Umverteilung der Integrine durch uPAR während der Endothelzellmigration analysieren. Die funktionelle Relevanz unserer Ergebnisse konnten wir dabei in gut etablierten in vitro und in vivo Assays der Angiogenese analysieren.Zusammenfassend hat dieses durch den FWF geförderte Projekt eine Vielzahl an neuen Erkenntnissen auf dem Gebiet der Angiogenese erbracht, welches die Grundlage für neue und vielversprechende therapeutische Ansätze in bösartigen oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen darstellt.