Die Rolle der intestinalen ATGL in Lipidabsorption und metabolischen Erkrankungen

Das erhöhte Auftreten metabolischer (Adipositas, Diabetes) und kardiovaskulärer Erkrankungen während der letzten Jahrzehnte sind verbunden mit einer erhöhten fettreichen Nahrungsaufnahme. Langanhaltende postprandiale Hypertriglyzeridämie, charakterisiert durch eine Akkumulation von Triglyzerid (TG)-reichen Lipoproteinen, leistet einen enormen Beitrag zur Entstehung von Dyslipidämien und ist ein bekannter Risikofaktor für Atherosklerose. Enterozyten des Dünndarms transportieren Nahrungsfette in den gesamten Organismus und tragen wesentlich zur Entstehung von TG-reichen Lipoproteinen bei. Im Darm werden durch die Pankreaslipase TG zu freien Fettsäuren und Monoacylglyzerin hydrolysiert. Diese Produkte werden von den Enterozyten aufgenommen und wieder zu TG verestert, in Chylomikronen eingebaut und in die Zirkulation sekretiert. Es ist bislang noch unklar, ob resynthetisierte TG als zytoplasmatische Lipidtropfen in Enterozyten gespeichert werden und ob diese Zellen Enzyme besitzen, die TG spalten können. Es wurde gezeigt, dass die Adipose TG Lipase (ATGL) notwendig ist um effizient TG im Fettgewebe und anderen Geweben zu spalten. ATGL-defiziente Mäuse akkumulieren TG auch im Intestinum, wodurch angenommen werden kann, dass die ATGL in der Hydrolyse von TG in den Enterozyten eine Rolle spielt. Wir haben gefunden, dass die ATGL sehr stark im Intestinum exprimiert wird. Weiters sahen wir, dass ein Fehlen der ATGL zu erniedrigter TG Hydrolyse, erhöhter TG Akkumulation und erniedrigter TG Absorption führt. Um die Rolle der ATGL im Intestinum aufzuklären werden wir Mäuse generieren, denen die ATGL spezifisch im Intestinum fehlt. Mit Hilfe dieser Mäuse werden wir den Einfluss der intestinalen ATGL auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel, die Fettaufnahme aus der Nahrung, die Größe und Zusammensetzung der Lipoproteine, Körpergewicht, Körperzusammensetzung und auf die Entstehung von Insulinresistenz und Adipositas untersuchen. Ziel dieses Projektes ist es, die Mechanismen zu verstehen, wie die ATGL die Lipidabsorption, Synthese und Sekretion von TG-reichen Lipoproteinen in den Enterozyten kontrolliert. Folgende Fragen sollen beantwortet werden: " Ist die intestinale ATGL an der Spaltung eines TG Speicherreservoirs beteiligt? " Ist die intestinale ATGL in der TG Absorption beteiligt? " Beeinflusst die intestinale ATGL postprandiale Lipämie? " Welche Gene werden bei Fehlen der ATGL in intestinalen Zellen unterschiedlich stark exprimiert? " Spielt die intestinale ATGL eine wichtige Rolle in der Entstehung von Insulinresistenz und Adipositas? Ergebnisse aus diesem Projekt könnten zur Identifizierung neuer Medikamente führen, die den intestinalen nahrungsbedingten Fetttransport und die postprandiale Hypertriglyzeridämie reduzieren.

Die Zunahme an metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen während der letzten Jahrzehnte wird hauptsächlich durch erhöhte Aufnahme von Fett in der Nahrung hervorgerufen. Über 50% der Österreicher sind fettleibig, der Anteil an massiv Übergewichtigen liegt in Österreich bei 10-15% mit rapid steigender Tendenz. Die Fettleibigkeit (Adipositas) mit ihren Folgeerkrankungen wie z. B. Typ 2 Diabetes (nicht- insulinabhängigerDiabetes),Herz-Kreislauferkrankungen,Atherosklerose und Leberverfettung sind ein großes kostspieliges Gesundheitsproblem. Nach Schätzungen der WHO leiden ca. 146 Millionen Menschen weltweit an Typ 2 Diabetes mit stark steigender Tendenz. Hypertriglyzeridämie, charakterisiert durch die Akkumulierung triglyzeridreicher Lipoproteine, spielt eine wichtige Rolle in der Entstehung dieser Erkrankungen und ist ein bekannter Risikofaktor für Atherosklerose. Enterozyten des Dünndarms transportieren mit der Nahrung aufgenommene Lipide in den Organismus und sind in hohem Maße an der Bildung fettreicher Lipoproteine beteiligt. Mit Hilfe des immer detaillierteren Verständnisses der biochemischen Vorgänge in und zwischen Zellen und anhand von histologischen Befunden wird versucht die Ursachen und den biochemischen Ablauf zu klären. In diesem Projekt untersuchten wir die Rolle von 2 Enzymen (ATGL und HSL) im Dünndarm. Darmspezifische HSL-defiziente (HSLiKO) Mäuse zeigten eine erhöhte Konzentration an Cholesterinestern im Dünndarm. Mittels Absorptionsstudien fanden wir heraus, dass HSLiKO Mäuse eine beschleunigte Cholesterinabsorption, aber keine Unterschiede in der Fettabsorption aufweisen. Im Gegensatz dazu hatten darmspezifische ATGL-defiziente (ATGLiKO) Mäuse erhöhte intrazelluläre Fettmengen im Darm. Unsere Versuche konnten klären, dass die ATGL Fettsäuren mobilisiert, die vom Darm aus der Blutzirkulation aufgenommen werden. Beide Enzyme spielen somit eine wichtige Rolle im intestinalen Lipidstoffwechsel. Während die intestinale HSL-Defizienz hauptsächlich zu einer Veränderung im Cholesterinmetabolismus führt, nämlich zu einer erhöhten Konzentration an Cholesterinestern und zu einer beschleunigten Cholesterinabsorption, führt die intestinale ATGL-Defizienz zu einer Ansammlung von Fett. Durch das Fehlen wichtiger Metabolite wird die Aufnahme von freien Fettsäuren und Cholesterin beeinflusst. Unsere Ergebnisse helfen, die Mechanismen der Nahrungsfettabsorption detaillierter zu verstehen und zeigen, dass zumindest ein Enzym in der TG Absorption noch unbekannt ist. Das könnte letztendlich zur Identifizierung neuer Angriffspunkte von Wirkstoffen führen, die eine medikamentöse Behandlung zur Reduzierung von Fett in Darm und Blut ermöglichen.