Mechanismen der spermidin-vermittelten Langlebigkeit

Altern ("Aging") bezeichnet einen komplexen, zeitabhängigen und konstant fortschreitenden Prozess. Dieser führt zu stetigem Verfall der Zellen sowie des gesamten Organismus, ist die Ursache unterschiedlichster Krankheiten und führt, letztlich, zum Tod. Eine Reihe verschiedener Theorien vermuten, dass das Altern weitgehend unreguliert abläuft, eine Folge von sich häufenden zufälligen Zellschädigungen, meist verursacht durch reaktive Sauerstoffspezies oder andere toxische Substanzen. Die Tatsache, dass die Lebenspanne einer Vielzahl unterschiedlichster Modellorganismen verlängert werden kann, z.B. durch spezifische Mutationen, Zugabe bestimmter Substanzen oder mittels kalorischer Restriktion, führte zur Formulierung neuer Alters-Theorien. Diese beschreiben das Altern als einen -zumindest teilweise- regulierten Prozess. Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe zeigen, dass externe Applikation von Spermidin, ein natürlich vorkommendes Polyamin, dessen Konzentration während des Alterns kontinuierlich abnimmt, nekrotischem Zelltod vorbeugt, Zell-protektive Autophagie induziert, die Lebensspanne von Hefen, Fliegen, Würmern und humanen Immunzellen verlängert und oxidativen Stress alternder Mäuse reduziert. Trotz jüngster Fortschritte auf dem Gebiet der Altersforschung, ist noch sehr wenig über die Veränderungen des zellulären Proteoms bekannt, welche die Spermidin-Effekte regulieren. Im Zuge dieses Projektes sollen das Standard-Proteom sowie actyl- und phospho-proteomische Profile aus sowohl alternden Hefezellen als auch Hirn- und Leberzellen alternder Mäuse bestimmt und die kausalen Mediatoren der Spermidin- Wirkung identifiziert werden. Hierzu sollen zunächst, durch systematische Analysen die durch Spermidin- induzierten zellulären Veränderungen im Proteom während des chronologischen Alterns von Hefe und des Alterns von Mäusen untersucht werden. Die vielversprechendsten Resultate werden in weiteren genetischen, biochemischen und Zell-biologischen Experimenten genauer erforscht. Somit soll mittels genetisch modifizierter Hefestämme gezeigt werden, in wie weit sich die identifizierten proteomischen Änderungen auf das Altern, die Langlebigkeit sowie Autophagieregulation auswirken und kausal für die Spermidin-Effekte sind. Des Weiteren soll die Fähigkeit der identifizierten Proteine bzw. der Proteinmodifikationen Zell-protektiv sowie Autophagie- induzierend zu wirken in humaner Zellkultur getestet werden. Erste Ergebnisse aus vorhergehenden Transkriptom- Analysen deuten auf eine Beteiligung meiotischer Prozesse hin, die die Spermidin-Effekte und damit auch das Altern regulieren könnten. Dieser spezifische Ansatz wird in diesem Projekt weiter verfolgt werden.

Altern (Aging) bezeichnet einen komplexen, zeitabhängigen und konstant fortschreitenden Prozess, der mit stetem Verfall einhergeht und letztlich zum Tod führt. Unsere Arbeitsgruppe zeigte, dass externe Applikation des natürlich vorkommenden Polyamins Spermidin, dessen Konzentration während des Alterns kontinuierlich abnimmt, nekrotischem Zelltod vorbeugt, zellprotektive Autophagie (ein zellulärer Selbst-Recyclingprozess, bei dem beschädigtes oder nicht benötigtes Zellmaterial entfernt werden kann) induziert, die Lebensspanne von Hefen, Fliegen, Nematoden und humanen Immunzellen verlängert und oxidativen Stress in alternden Mäusen reduziert. Der zu Grunde liegende molekulare Mechanismus wurde jedoch bisher noch nicht hinreichend aufgeklärt. Um mögliche Wirkmechanismen von Spermidin aufzuklären, analysierten wir im Zuge dieses Projektes Proteom, Metabolom und Transkriptom (d.h. die Gesamtheit der Proteine, Metabolite, beziehungsweise Transkripte) alternder Zellen, sowie von Hirn-, Herz- und Lebergewebe alternder Mäuse unter Spermidinbehandlung. Die vielversprechendsten Resultate wurden in weiteren genetischen, biochemischen und zellbiologischen Experimenten auf kausale Zusammenhänge mit Autophagie- und Altersprozessen getestet. So konnten wir beispielsweise zeigen, dass Spermidin als Inhibitor der Acetyltransferase EP300 wirkt und dadurch Autophagie in humaner Zellkultur induziert. Im Säugermodell zeigte sich, dass Spermidin lebensverlängernde und tumorsuppressive Eigenschaften besitzt. Des Weiteren stellten wir fest, dass Spermidin Stressresistenz gegen das Neurotoxin Paraquat sowie gegen Wasserstoffperoxid in Fruchtfliegen verleiht. Dies äußert sich in einer erhöhten Überlebensrate sowie verbesserter Bewegungsfähigkeit. Interessanterweise scheint dieser Vorgang im Fall von Paraquat abhängig von Autophagie zu sein, während Spermidin im Fall von Wasserstoffperoxid auch ohne funktionelle Autophagiemaschinerie protektiv wirkt. Außerdem wirkt es in Fruchtfliegen altersbedingter Demenz und den Konsequenzen der Parkinson-Erkrankung entgegen. Vorhergehende Analysen deuteten auf eine Beteiligung meiotischer Prozesse hin, die die Spermidin-Effekte und damit auch das Altern regulieren könnten. Tatsächlich konnten wir zeigen, dass Spermidinbehandlung Fertilität in Hefen und Nematoden verbessert. Zusammengefasst konnten wir im Zuge dieses Projektes unser Verständnis um die zytoprotektive und lebensverlängernde Wirkung von Spermidin deutlich verbessern. Unsere Ergebnisse könnten dazu beitragen, Spermidin als natürliche Anti-Aging Substanz auch im Menschen zum Einsatz zu bringen.