Die Rolle von thrombozytärer PI3K bei akutem Lungenversagen

Trotz verbesserter Behandlungsmöglichkeiten stellt die akute Lungeninsuffizienz (ALI) immer noch eine lebensbedrohliche Erkrankung dar. Aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen zufolge spielen direkte Interaktionen zwischen Thrombozyten und Leukozyten eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung und Migration von Neutrophilen. Dies ist auch insofern relevant als eine Aktivierung von Neutrophilen zu Gewebsschädigungen führt und so zum Fortschreiten der Erkrankung beiträgt. Die Rolle des Thrombozyten in bakteriell induzierter ALI ist bislang ungeklärt, weshalb es ein zentrales Ziel dieses Projekts ist, die Rolle der Thrombozyten in infektiösen und nicht-infektiösen Modellen von ALI zu untersuchen. In diesem Zusammenhang sind wir auch an Signaltransduktionswegen interessiert welche die immunmodulatorischen Funktionen von Thrombozyten beeinflussen können - insbesondere Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Ein streng kontrollierter PI3K-Signalweg ist für eine voll funktionsfähige Immunantwort von wesentlicher Bedeutung weshalb Störungen zu schweren Komplikationen während eines akuten Infekts führen können. Daher wollen wir die Auswirkungen einer PI3K Inhibierung in einem Mausmodell für abakterielle und bakterielle ALI mittels pharmakologischer sowie genetischer Ansätze bestimmen. Darüber hinaus wollen wir den Einfluss einer Thrombozyten-spezifischen PI3K-Inhibierung bestimmen um die Rolle der thrombozytären PI3K in Thrombozyten-Leukozyten-Interaktionen im Zuge der Progression von ALI zu klären. Der PI3K/AKT Signaltransduktionsweg stellt ein interessantes Ziel für pharmakologische Interventionen dar. Derzeit werden eine Vielzahl von selektiven PI3K-Inhibitoren in prä-klinischen Studien getestet und im Bereich der Onkologie fanden bereits einige dieser Hemmer Eingang in klinische Studien. Ergebnisse orientierender Vorversuche zeigen, dass die Inhibierung von PI3K eine Verminderung der Oberflächenexpression von P-Selektin und anschließender Plättchen-Leukozyten Aggregatbildung zur Folge hat. Darüber hinaus konnten wir zeigen dass bei einer Stimulation über Toll-Like Rezeptoren (TLR) die thrombozytäre P-Selektinexpression in einer PI3K Klasse Ia Knockoutmaus (p85a-/-) signifikant reduziert ist, während andere Thrombozytenfunktionen normal sind. Aufgrund dieser Ergebnisse vermuten wir, dass in p85a-/- Mäusen Thrombozyten-Leukozyten-Interaktionen vermindert sind und es dadurch zu einem milderen Krankheitsverlauf bei nicht-bakteriell bedingten Formen von ALI kommt. Allerdings könnte dieser genetische Defekt auch negative Auswirkungen in Zuge eines akuten Infekts zeigen. Dieses Projekt soll wichtige Einblicke in die Interaktion zwischen Thrombozyten und Immunzellen - insbesondere während einer akuter Lungeninsuffizienz - liefern. Darüber hinaus sollte die Rolle der thrombozytären PI3K in der Bakterienelimination geklärt werden. Die Ergebnisse dieses Projekts könnten eine wichtige Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in verschiedenen Formen von entzündungsassoziierten Lungenkrankheiten liefern.

Lungenentzündungen sind eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch Verletzungen der Lungengefäßwand durch eine Infektion oder durch toxische Substanzen ausgelöst wird. Daraufhin strömen Immunzellen in die Lunge ein und versuchen die Eindringlinge zu bekämpfen. Dabei kommt es zu Schäden an der Lunge, wodurch die Funktion der Lunge eingeschränkt wird und es zu einer Sauerstoffunterversorgung kommt. Studien haben gezeigt, dass Blutplättchen eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung und Aktivierung von Immunzellen spielen. Daher könnte die Beeinflussung der Blutplättchen-Immunzellen Wechselwirkung einen attraktiven Behandlungsansatz darstellen. Wir haben uns daher in diesem Projekt mit der Aktivierung von Blutplättchen über die Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) beschäftigt und deren Auswirkung auf verschiedene Modelle der Lungenentzündung untersucht. PI3K ist wichtig für die Aktivierung der Blutplättchen, aber auch von anderen Zellen und Medikamente, die diese Kinase blockieren, werden schon zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt. Unsere Ergebnisse konnten zeigen, dass PI3K in den Blutplättchen eine entscheidende Rolle für die Rekrutierung der Immunzellen in die Lunge spielen. In einem experimentellen Modell indem die Lungenentzündung mit Säure induziert wird, wie dies zum Beispiel der Fall ist, wenn Mageninhalt über die Luftröhre in die Lunge gelangt, hat die Inhibierung der Blutplättchen über PI3K eine positive Auswirkung auf den Krankheitsverlauf, da die Entzündung in der Lunge verringert wird. Wird die Lugenentzündung jedoch durch Bakterien hervorgerufen, so ist es wichtig, dass Blutplättchen Immunzellen an den Ort der Entzündung leiten können um auf diese Weise die Ausbreitung der Bakterien einzudämmen. So konnte die Überlebensrate bei bakteriellen Lungenentzündungen gesteigert werden, wenn funktionstüchtige Blutplättchen vorhanden waren. Unsere Daten geben neue Aufschlüsse über die Auswirkung von Blutplättchen auf das Immunsystem und weisen auf die krankheitsspezifische Funktion von Blutplättchen hin.