Neuropeptid Y in adulater Neurogenese des Hippocampus und emotionalem Lernen

Angststörungen zählen zu den häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und stellen für die Gesellschaft eine große sozioökonomische Belastung dar. In den vergangenen Jahren konnte ein Zusammenhang zwischen emotionalen Lernvorgängen und der Entstehung neuer Nervenzellen im adulten Gehirn hergestellt werden. Neue Neurone werden kontinuierlich auch im Gehirn bereits erwachsener Säugetiere unter anderem in der subgranulären Zone des adulten Hippocampus, der eng mit Lernen und Gedächtnis assoziiert ist gebildet. Die dabei beteiligten Faktoren sind nur zum Teil bekannt. Vor allem die Bedeutung von lokalen Interneuronen im Hilus des Gyrus dentatus ist noch wenig untersucht. Im Gyrus dentatus scheinen vor allem jene Neurone, die das Kalzium- bindende Protein Parvalbumin exprimieren entscheidend an der Regulation der adulten Neurogenese beteiligt zu sein. Interessanterweise enthalten die Parvalbumin-positiven Neurone, die nahe an der subgranulären Zone lokalisiert sind neben GABA einen weiteren Neurotransmitter, Neuropeptid Y (NPY). NPY ist ein 36 Aminosäure langes Peptid, welches unter anderem eine ausgeprägte anxiolytische Wirkung besitzt. Weiters konnte in in vitro Studien gezeigt werden, dass Stimulierung des NPY Y1 Rezeptors zu einer gesteigerten Proliferation von neuronalen Vorläuferzellen führt. Die Bedeutung des NPY Y2 Rezeptors wurde in diesem Zusammenhang jedoch noch nicht untersucht. Dieser ist deshalb von entscheidender Bedeutung, da er im Gyrus dentatus sowohl von adulten Körnerzellen als auch von lokalen Interneuronen gebildet wird. Um die einzelnen Komponenten dieser "neurogenen Nische" im Hippocampus des Erwachsengehirns möglichst intakt zu halten werden wir die Untersuchungen in vivo durchführen. Wir werden in Mäusen sowohl die Expression als auch die Funktion des Y2 Rezeptors während der Entwicklung von Nervenzellen im adulten Gehirn histochemisch, elektronenmikroskopisch, eletrophysiologisch und mittels Verhaltensversuchen (Angst Konditionierung) charakterisieren. Insbesondere werden wir die Rolle von Y2 Rezeptoren bei der Proliferation, Reifung und dem Langzeit-Überleben von Neuronen, die im adulten Gehirn neu gebildet werden untersuchen. Anschließend werden wir die Beteiligung von Parvalbumin- und NPY-positiven Interneuronen der subgranulären Zone untersuchen. Wir werden die Bedeutung von Y2 Rezeptoren auf unreifen Nervenzellen den präsynaptischen Y2 Rezeptoren auf lokalen Interneuronen gegenüberstellen. Abschließend soll dann der neurogene Effekt von Y2 Rezeptoren ursächlich mit einem veränderten Angstverhalten von Mäusen in Zusammenhang gebracht werden. Zusammenfassend untersuchen wir die Interaktion zwischen einer Gruppe genau definierter Interneurone (NPY, Parvalbumin positiv, morphologisch und elektrophysiologisch charakterisiert) und neu gebildeter Neurone des Erwachsenengehirns im Hilus des Gyrus dentatus.

Angststörungen stellen bei weitem die häufigsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems dar und sind eine große Herausforderung für die Gesellschaft. Therapeutisch werden Angststörungen medikamentös und mittels Psychotherapie behandelt. Jedoch sind insbesondere posttraumatische Belastungsstörungen, welche oft mit einer Generalisierung von Angst einhergehen, kaum mit den vorhandenen Therapiemöglichkeiten zu behandeln. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen könnte aber neue therapeutische Ansatzpunkte liefern. Emotionales Verhalten wird vor allem durch Hirnstrukturen im Temporallappen, wie Amgydala und Hippocampus, gesteuert, wobei die pathophysiologischen Veränderungen sowie beeinträchtigte Neurotransmittersysteme weitgehend unbekannt sind. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Angstverhalten durch Neurone, welche auch noch im Gehirn von Erwachsenen laufend neu entstehen, signifikant beeinflusst wird. Wodurch diese Interaktion jedoch zustande kommt ist noch ungeklärt. Neuropeptid Y (NPY), ein modulatorisch wirkender Botenstoff, hat eine starke angstlösende Wirkung und soll auch die Entstehung und Reifung neuer Nervenzellen unterstützen. Im Hippocampus befinden sich vor allem NPY-Y2 (Y2R) Rezeptoren, die die Freisetzung des erregenden Neurotransmitters Glutamat hemmen. Der Fokus unseres Projektes war es die Rolle von Y2R in der Modulation von erlernter Furcht und die Beziehung zu neu gebildeten Nervenzellen im Erwachsenengehirn zu untersuchen. Dabei kamen neurochemische, anatomische und elektrophysiologische Methoden sowie Verhaltenstests zum Einsatz. Wir konnten nachweisen, dass Y2R eine sehr starke Unterdrückung von erlernter Frucht bewirken, wobei dieser Effekt im Hippocampus zustande kommt. Zusätzlich war die Extinktion von Furcht, welche als Grundlage von Verhaltenstherapien angesehen wird, verbessert. Aktivierung von Y2R könnte hier als eine Art Filter wirken, durch den irrelevante Aspekte unterdrückt und die Aufmerksamkeit auf relevante Sachverhalte fokussiert wird. In Patienten mit einer posttraumatischen Belastungsstörung sollte dieser Mechanismus defizient sein und eine Generalisierung von Angst nach sich ziehen. Es muss aber angemerkt werden, dass Y2R nicht nur das Furchtgedächtnis unterdrücken können, sondern ganz allgemein auch das Lernen von neutralen Inhalten beeinträchtigten. Des weiteren haben wir jene Nervenzellen genauer untersucht, die den Botenstoff NPY, welcher dann im Gehirn Y2R aktiviert, freisetzen. Dabei konnten wir zeigen, dass diese Neurone nicht nur lokal wirken, sondern auch Projektionen in verschiedene andere Hirnareale besitzen. Dies ist daher von besonderer Bedeutung, da dadurch die neuronale Netzwerkaktivität in großen Teilen des Großhirns beeinflusst werden kann. Bei einer genaueren Untersuchung der Proliferation und Reifung neu gebildeter Neurone im Hippocampus, konnten wir feststellen, dass Y2R keine direkte Wirkung auf die diversen Vorläuferzellen hat, sondern vielmehr sekundär, über die oben beschriebenen Veränderungen der Netzwerkaktivität wirkt. NPY wird dabei in Situationen mit hoher neuronaler Aktivität ausgeschüttet, wie etwa während Stressreaktionen oder traumatischer Ereignisse. Dabei wird über Y2R nicht nur eine Unterdrückung dieser Erregung erreicht, sondern es wird auch die Reifung neuer Nervenzellen gefördert. Es könnte gerade dieser Pool an neugebildeten Nervenzellen sein, der langfristig essentiell an der Differenzierung neuer Lerninhalte beteiligt ist und somit einer Angstgeneralisierung entgegenwirkt.