Analyse der Transportwege der Kinase MuSK an der neuromuskulären Synapse

Die neuromuskuläre Synapse ist die spezialisierte Verbindungsstelle zwischen einem Motorneuron und einer Muskelfaser. Diese essentiellen Synapsen regulieren jede Art der Bewegung inklusive Atmung innerhalb eines Organismus. Sobald Motorneuronen mit Muskelfasern interagieren, findet ein Austausch von Signalen zwischen Muskel und Nerv statt und die Bildung einer neuromuskulären Synapse wird initiiert. An der postsynaptischen Muskelmembran kontrolliert eine Kinase, genannt MuSK, die Signaltransduktionswege, die für die Entstehung der neuromuskulären Synapse wichtig sind. Eines der zentralen Ereignisse ist die lokale Anreicherung von Neurotransmitterrezeptoren auf der postsynaptischen Zelloberfläche. Diese Aggregation von Rezeptoren ist wichtig für die Funktion der Synapse, da diese die ausgeschütteten Neurotransmittermoleküle erkennen und binden, und somit eine Signalweiterleitung ermöglicht wird. Innerhalb dieses Projektes möchte ich die Mechanismen studieren, die die Lokalisierung und Expression von MuSK an der neuromuskulären Synapse regulieren. Hauptfokus dieser Arbeit wird die Analyse der Transportwege von MuSK an der postsynaptischen Muskelmembran. Ich erwarte dadurch neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die zur Bildung einer funktionellen neuromuskuläre Synapse führen und hoffe, zu einem besseren Verständnis von kongenitalen Myasthenie-Syndromen bei zu tragen.

Die neuromuskuläre Synapse ist die spezialisierte Verbindungsstelle zwischen einem Motorneuron und einer Muskelfaser. Diese essentiellen Synapsen regulieren jede Art der Bewegung inklusive Atmung innerhalb eines Organismus. Sobald Motorneuronen mit Muskelfasern interagieren, findet ein Austausch von Signalen zwischen Muskel und Nerv statt und die Bildung einer neuromuskulären Synapse wird initiiert. An der postsynaptischen Muskelmembran kontrolliert eine Kinase, genannt MuSK, die Signaltransduktionswege, die für die Entstehung der neuromuskulären Synapse wichtig sind. Eines der zentralen Ereignisse ist die lokale Anreicherung von Neurotransmitterrezeptoren auf der postsynaptischen Zelloberfläche. Diese Aggregation von Rezeptoren ist wichtig für die Funktion der Synapse, da diese die ausgeschütteten Neurotransmittermoleküle erkennen und binden, und somit eine Signalweiterleitung ermöglicht wird. Innerhalb dieses Projektes wurden die Mechanismen studiert, die die Lokalisierung und Expression von MuSK an der neuromuskulären Synapse regulieren. Hauptfokus war die Analyse der Transportwege von MuSK an der postsynaptischen Muskelmembran. Wir konnten zeigen, daß MuSK Endozytose unabhängig von Aktivierung stattfindet. Auch der Bindungspartner Lrp4 ist nicht notwendig für die Endozytose. Diese Daten deuten darauf hin, daß MuSK Endozytose keinen Einfluss auf MuSK Signaltransduktion hat. Weiters konnten wir demonstrieren, dass MuSK gezielt in die Plasmamembran eingefügt wird und eine hohe Mobilität innerhalb von synaptischen Regionen hat. Mit Hilfe eines neu etabliertes Assays von Agrin "Micro-contact printing" werden wir in weiterführenden Experimenten die molekularen Mechanismen genauer untersuchen. Mit Hilfe der erworbenen Erkenntnisse können wir neue Puzzlesteine zum Vorgang der neuromuskulären Synapsenbildung hinzufügen und damit zu einem besseren Verständnis dieses wichtigen entwicklungsbiologischen Prozesses beitragen.