CDK8 in der NK Zell vermittelten Leukämieüberwachung

Nach der über Jahrzehnte intensiv geführten Debatte ob und welche Bedeutung dem Immunsystem in der Tumorentstehung und -erkennung zukommt, herrscht nun Einigkeit. Die Bedeutung des Immunsystems in der Krebsentstehung und -therapie gilt als gesichert, immunbasierte Therapie gegen Krebs wurde im Jahr 2013 vom Wissenschaftsmagazin "Science" zum wichtigsten Durchbruch des Jahres gekürt. Natürliche Killer Zellen (NK-Zellen) sind eine wichtige Waffe im Kampf gegen Krebs. NK-Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems und stellen das erste Bollwerk in der Abwehr Virus-infizierter und entarteter Zellen dar. NK-Zell Funktionen sind engmaschig kontrolliert und werden von Zytokinen gesteuert. Eine besondere Bedeutung kommt NK-Zellen in der Abwehr der sogenannten minimalen Resterkrankung (Minimial Residual Disease - MRD) und bei der Abwehr von Tumoren des blutbildenden Systems zu. Unter MRD versteht man Chemotherapie-resistente Krebszellen, die trotz erfolgreicher Therapie im Körper des Patienten verbleiben. Diese schlafenden Tumorzellen können über die Jahre einer Remission im Körper des Patienten ruhen bevor sie einen neuerlichen Krankheitsausbruch verursachen. MRD ist ein besonderes Problem bei Leukämien, wo leukämische Stammzellen eine ausgeprägte Therapie-Resistenz besitzen. Neueste Erkenntnisse legen einen Zusammenhang zwischen Leukämie-Rückfällen und NK-Zellaktivität nahe. Diesem potentiellen Zusammenhang möchten wir in dem geplanten Projekt nachgehen und untersuchen, ob NK-Zellen tatsächlich die Fähigkeit besitzen leukämische Stammzellen zu erkennen, abzutöten und damit MRD zu bekämpfen. Wir möchten auch noch einen Schritt weiter gehen und untersuchen, ob CDK8 in NK- Zellen ein potentielles therapeutisches Zielmolekül darstellt. Unsere letzte Studie konnte zeigen, dass CDK8 das STAT1 Protein in NK-Zellen phosphoryliert und damit die NK-Zellaktivität herabsetzt und die Tumorabwehr blockiert. Diese Befunde haben CDK8 zu einem potentiellen therapeutischen Zielmolekül gemacht, dessen Hemmung die Tumorabwehr signifikant verbessern könnte. In unserem Projekt gehen wir daher zwei essentiellen Fragen der NK-Zell mediierten Tumorabwehr nach: (i) haben NK Zellen das Potential leukämische Stammzellen zu eradizieren und damit MRD zu bekämpfen und (ii) welche Rolle spielt CDK8 in NK-Zellen und in der NK Zell-mediierten Tumorüberwachung?

Die Zyklin-abhängige Kinase CDK8 ist in vielen Tumoren stark exprimiert, so auch in Blutkrebs und Brustkrebs. Es gibt derzeit intensive Bemühungen Inhibitoren dieser Kinasefamilie zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen zu entwickeln. Unser Labor konnte bereits zeigen, dass CDK8 die Aktivität der Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), Immunzellen des angeborenen Immunsystem, gegen Tumorzellen hemmt. NK-Zellen, denen CDK8 fehlt, erkennen Leukämiezellen besser und töten diese effizienter ab. Wir haben in diesem Projekt nun gezeigt, dass auch die Leukämiezellen selbst CDK8 brauchen. Nimmt man CDK8 weg, sterben die Leukämiezellen, eine alleinige Blockade der Kinasefunktion ist allerdings hierfür nicht ausreichend. Es scheint, als müsste tatsächlich das gesamte CDK8 Protein entfernt werden. Die Entfernung von CDK8 blockiert also die Leukämie-Entstehung zweifach - es stört das Überleben der Tumorzelle und erhöht die Fähigkeit der NK-Zellen diese zu zerstören. Unser Wissen haben wir auf Brustkrebs ausgedehnt. Brustkrebszellen werden von NK-Zellen wesentlich besser erkannt und abgetötet, wenn man CDK8 in den Brustkrebszellen entfernt. CDK8 treibt die Metastasierung und fungiert als Bremse des Immunsystems und macht Brustkrebszellen für NK-Zellen unsichtbar. Auch hier reicht eine Kinasehemmung von CDK8 allerdings nicht aus, um die Tumorbildung zu stören.