Prodrugs von Kinase-Inhibitoren zur Reduktion von Nebenwirkungen und Resistenzen

In der Europäischen Union bekommen täglich über 10.000 Menschen die Diagnose Krebs und circa 5.000 Menschen sterben jeden Tag daran. Während die Heilungschancen im Anfangsstadium der Krankheit oft recht vielversprechend sind, führt die sehr schlechte Prognose im fortgeschrittenen Stadium zu einer unannehmbar hohen Zahl an Krebstoten. Die Entwicklung von sogenannten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) war ein Meilenstein in der Krebsforschung des letzten Jahrzehnts und aktuell sind über 25 verschiedene TKI als Krebstherapeutika zugelassen. Die klinische Praxis zeigt jedoch, dass die Therapie, ähnlich den klassischen Chemotherapeutika, durch unzureichende Tumorselektivität oft zu schweren Nebenwirkungen führt und zusätzlich häufig schnelle Resistenzentwicklung auftritt. Daher sind neue Strategien um die Toxizität und Resistenzentwicklung von TKI zu reduzieren dringend notwendig. Kürzlich haben wir erfolgreich die erste Prodrug eines epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor- Inhibitors (EGFR) entwickelt. Diese Verbindung ist unter normalen Bedingungen inaktiv und wird nur spezifisch im sauerstoffarmen Milieu (Hypoxie) des Tumorgewebes aktiviert. Ziel dieses Projekts ist daher 1) die Ausweitung des Prodrug-Konzepts zur Reduktion von Nebenwirkungen auf andere Tyrosinkinaseinhibitoren und 2) die Überwindung von Therapieresistenzen durch Kombination dieser neuen Prodrugs. Die verwendeten Kombinationen orientieren sich dabei an (prä)klinischen Daten, welche bereits vielversprechende synergistische Aktivität zwischen EGFR Inhibitoren und anderen TKI gezeigt haben, jedoch zum Preis stark erhöhter Toxizität. In diesem Projekt sollen daher neue Derivate von klinisch zugelassenen TKI synthetisiert werden. Nach der Bestätigung der kinasehemmenden Wirkung werden die besten Derivate ausgewählt um aus ihnen die Prodrugs herzustellen. Schlussendlich soll die hypoxische Aktivierbarkeit und die krebshemmende Wirkung gegen TKI-sensitive und -resistente Zelllinien in verschiedenen Kombinationen getestet werden. Zusammenfassend, soll dieses Projekt zur Entwicklung von mehreren Prodrugs führen, welche nicht nur die Nebenwirkungen eines einzelnen Kinaseinhibitors reduzieren, sondern in Kombination auch die Resistenzentwicklung verhindern. Diese vielversprechende Strategie wird hoffentlich die Verträglichkeit und Effizienz von TKI als Krebstherapeutika stark erhöhen, indem die Hauptprobleme der Therapie: Nebenwirkungen und Resistenzentwicklung überwunden werden.

In der Europäischen Union bekommen täglich über 10.000 Menschen die Diagnose Krebs und circa 5.000 Menschen sterben jeden Tag daran. Während die Heilungschancen im Anfangsstadium der Krankheit oft recht vielversprechend sind, führt die sehr schlechte Prognose im fortgeschrittenen Stadium zu einer unannehmbar hohen Zahl an Krebstoten. Die Entwicklung von sogenannten "Tyrosinkinaseinhibitoren" (TKI) war ein Meilenstein in der Krebsforschung des letzten Jahrzehnts und aktuell sind über 60 verschiedene TKI als Krebstherapeutika zugelassen. Die klinische Praxis zeigt jedoch, dass die Therapie, ähnlich den klassischen Chemotherapeutika, durch unzureichende Tumorselektivität oft zu schweren Nebenwirkungen führt und zusätzlich häufig schnelle Resistenzentwicklung auftritt. Interessanterweise gibt es für diese große Klasse zugelassener TKIs (und trotz ihrer häufig schweren Nebenwirkungen) bisher nur wenige Ansätze in der Literatur, Prodrug- oder Drug-Delivery-Systeme zu entwickeln. Basierend auf den im Rahmen dieses Projekts gesammelten Erkenntnissen wurden mehrere neue Hypothesen generiert, die zum Design einer großen Palette verschiedener TKI-Prodrugs gegen mehrere Onkogene führte. Im Detail haben wir in diesem Projekt die verfügbaren Strategien für verschiedene Arten von TKIs deutlich erweitert, darunter EGFR (Gefitinib/Erlotinib/Osimertinib-Analoga), ALK/c-MET (Crizotinib-Analoga), FGFR (Ponatinib-Analoga, Nintedanib) und VEGFR (Sunitinib). Für die meisten dieser TKIs wurden bisher keine Prodrug-Ansätze in der Literatur beschrieben. Hier wurde eine breite Palette von Prodrug/Drug-Delivery-Strategien (z. B. Cathepsin B-spaltbare und Hypoxie-aktivierbare organische Prodrug-Systeme, Nanoformulierungen, Cobalt(III)- und Platin(IV)-Prodrugs usw.) eingesetzt. Darüber hinaus wurden im Rahmen dieses Projekts mehrere TKIs auf ihr biologisches Verhalten (und vielversprechende Kombinationsstrategien) untersucht, um besser zu verstehen, von welchem Prodrug-Setting sie profitieren können. Folglich zeigen die verschiedenen Veröffentlichungen aus diesem Projekt das große Potenzial, aber auch die Nachteile unterschiedlicher Strategien. So konnte beispielsweise die Stabilität von Cobalt(III)-Komplexen von Erlotinib deutlich erhöht und erste Analoga mit Ponatinib generiert werden. Auch liposomale Nanoformulierungen waren in vivo sehr vielversprechend, mit einer stark verbesserten Antikrebsaktivität im Vergleich zu freiem Ponatinib. Im Gegensatz dazu führte im Fall von Sunitinib die Anbindung von selbstzerstörenden Linkern an das Oxindol nicht zu stabilen Prodrug-Systemen. Zusammenfassend sind wichtige Beiträge auf dem Gebiet der Prodrugs und Drug-Delivery-Systeme für die Klasse der TKIs entstanden. Dies wird dazu beitragen, in zukünftigen Studien weiter verbesserte Derivate- und Prodrug-Design-Ansätze zu entwickeln.