Kausale epigenetische Veränderungen während des Alterns und beim Fasten

Der Prozess des Alterns wird von zellulären und/oder somatischen Funktionsstörungen begleitet, die verschiedene sog. altersbedingte Krankheiten, wie etwa Krebs, Alzheimer oder Herzkreislaufstörungen, verursachen können. Einige dieser Krankheiten können medikamentös oder über dietätische Regime gemildert werden. In unserer alternden Gesellschaft wächst daher die Bedeutung derartiger Anti-Aging Strategien und rückt immer stärker in den Fokus wissenschaftlicher Studien. Die vorliegende Forschungsarbeit befasst sich mit der Untersuchung regulatorischer Mechanismen, die dem Alterungsprozess im Allgemeinen und den möglichen Eingriffen, um den altersassoziierten Pathologien entgegenzuwirken, zugrunde liegen. Viele dieser molekularen Wege sind bisher noch sehr begrenzt bekannt oder gar unerforscht. So etwa die Mechanismen kausaler epigenetischer Regulation, d.h. auf der Aktivität eines Genes basierender Mechanismen. Die Ergebnisse dieser Arbeit werden einen Einblick in genau diese molekularen Kontrollprozesse während des Alterns liefern. Um die Unwägbarkeit zu umgehen, altersbedingte Krankheiten direkt im Menschen ätiologisch aufzuklären, setzt man sogenannte Modellorganismen ein. Sie sind aufgrund ihres vergleichsweise einfacheren Aufbaus technisch zugänglicher für molekulare Untersuchungen, aber zugleich dem Menschen ähnlich genug, um die Erforschung evolutionär konservierter Prozesse der Altersregulation zu ermöglichen. In dieser Arbeit werden wir diverse Modellorganismen verwenden und damit die funktionelle Konservierung unserer Ergebnisse untermauern. Die Anwendung der einzelligen Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae, ein gut etabliertes Modell zur Aufklärung von zellulären Prozessen während des Alterns, wird uns Experimente im Hochdurchsatzformat erlauben. Wir werden zudem die Fruchtfliege Drosophila melanogaster einsetzen, die als vielzelliges, dem menschlichen Gesamtorganismus näheres Modell für Entwicklungs und Altersstudien etabliert ist. Die Kombination dieser zwei Modellorganismen, die beide von einfacher Handhabung, kostengünstig und robust sind, erlaubt die Entschlüsselung von komplexen, dynamisch regulierten Prozessen wie Altern, die auf intra- und interzellulärer Ebene ausgeführt und kontrolliert werden. In Rahmen des vorgelegten Projekts werden wir die epigenetische Regulation während des Alterns systematisch analysieren. Dabei werden wir die durch normales Altern sowie durch klassische Anti-Aging Strategien (Fasten und die Einnahme von Spermidin), sich ergebende Veränderungen charakterisieren und vergleichen. Im ersten Teil des Projekts werden mittels Massenspektrometrie epigenetische Merkmale des Alterns in der Hefe festgestellt und daraufhin auf deren Kausalität und molekularen Konsequenzen mithilfe genetisch modifizierter Hefestämme überprüft. Im zweiten Teil des Projekts werden diese Ergebnisse in der Fruchtfliege auf deren Relevanz für das Altern eines ganzen Organismus getestet. Das Ergebnis dieses Projekts, sogar wenn nur ein Teilerfolg erreicht wird, wird neue Einsichten in die Altersregulation sowie in die molekularen Mechanismen bekannter Anti-Aging Strategien liefern. Außerdem können aus der Identifizierung neuer epigenetischer Regulationspunkte potenziell neue Eingriffsmöglichkeiten gegen das Voranschreiten des Alterns im Menschen hervorgehen.