p53 in der hepatischen, differenziellen Stressantwort

Die Behandlung von Leberzellkarzinom ist im Vergleich mit anderen Krebsarten weit weniger effizient. Zusätzlich entwickeln Leberzellkarzinom -Patienten oft Resistenzen gegen Chemotherapie. Dies verlangt nach neuen, verbesserten therapeutischen Strategien. In einigen Krebsarten wurde gezeigt, dass kurzzeitiges Fasten Krebszellen gegen Chemotherapie sensibilisiert, während es normale Zellen protektiert. Dieser Effekt wird differenzielle Stressantwort genannt und die zugrundeliegenden Mechanismen sind unklar. Der Tumorsuppressor p53 spielt eine Hauptrolle im zellulären Kampf gegen die Entstehung von Krebszellen. Im Labor des Antragstellers wurde vor Kurzem gezeigt, dass Fasten den p53-Signalweg in der Leber von Versuchstieren anschaltet. Darauf basierend gründet sich unsere Hypothese, dass die protektiven (in normalen Zellen) und sensitivierenden (in Krebszellen) Effekte von Fasten während chemotherapeutischer Behandlung auf die p53 Induktion in der Leber zurückzuführen ist. Die damit im Zusammenhang stehenden Mechanismen sollen in diesem Projekt untersucht werden. Dazu werden spezielle Tiermodelle (induzierbare, Leber-spezifische p53 knock-out Model und Xenografts) und Leber- oder Leberkarzinomzelllinien mit unteschiedlichem p53- Status verwendet um Einflüsse auf den Glukosemetabolismus, den oxidativen Stress und die Autophagie mit gezielten und globalen (RNA- seq, Metabolomik) Analysemethoden zu messen. Ausserdem werden diese Modelle genützt, um das metastatische Potenzial in Abhängigkeit von p53 zu bestimmen. Zusammengefasst, soll in dieser Studie die Rolle von p53 bei Fasten-induzierten, differentiellen Stressantwort auf Chemotherapie in Leber- und Leberkarzinomzellen untersucht werden. Die Resultate sollten neue, molekulare Mechanismen des Fastens während der Chemotherapie aufdecken und im klinischen Kontext zu verbesserten Behandlungstrategien für Leberzellkarzinom führen.

Hepatozelluläres Karzinom (HKZ) ist von Natur aus schwer zu behandeln, was es zu einem der tödlichsten Krebsarten mit zunehmender globaler Inzidenz macht. Sorafenib (Handelsname: Nexavar ) war lange Zeit die einzige Behandlung für nicht resezierbares HKZ im Spätstadium, die Wirksamkeit war jedoch aufgrund der Entwicklung einer Therapieresistenz begrenzt. Wir schlagen eine klinisch umsetzbare Herangehensweise zur Verbesserung der Wirksamkeit von HKZ Therapie, über einen kombinatorischen Effekt von Nährstoffrestriktion (intermittierendes Fasten) mit Sorafenib, vor. Wir zeigen, dass die Kombination aus Fasten und Sorafenib resistente HKZ-Zellen in Kultur und Xenotransplantaten sowie in von Patienten stammenden HKZ-Organoiden, für Sorafenib sensibilisieren kann. Darüber hinaus zeigen wir eine Verbesserung der therapeutischen Wirkung von Sorafenib in einem nicht resistenten HKZ-Modell bei gleichzeitiger Behandlung mit intermittierendem Fasten. Krebszellen können Energie für ihren Proliferationsbedarf, entweder durch mitochondriale Atmung oder durch erhöhten Glukoseverbrauch, liefern. Wir zeigen, dass Sorafenib die mitochondriale Aktivität hemmt und die Nährstoffrestriktion die Umschaltung der Krebszellen auf den Glukoseverstoffwechselung hemmt. In Kombination tötet dies Krebszellen ab, indem die beiden wichtigsten Energieerzeugungswege blockiert werden. Darüber hinaus ist sowohl in den Sorafenib-resistenten als auch in den sensitiven Modellen das Tumorsuppressorprotein p53 für die kombinierte Wirkung von Fasten und Sorafenib erforderlich. Dieser Befund ist von klinischer Relevanz, wenn man bedenkt, dass etwa ein Drittel der HKZ-Patienten einen Mangel an p53 aufweist und daher möglicherweise nicht vom adjuvanten Fasten profitiert, während die anderen zwei Drittel dies möglicherweise tun. Dies ist wichtig für die Implementierung von Ansätzen der personalisierten Medizin bei HKZ und anderen Krebsarten mit mutiertem p53. Insgesamt könnten unsere Ergebnisse klinisch genutzt werden da das Fasten zuvor für Krebspatienten als sicher erwiesen wurde. Wenn sie auf andere Krebsarten verallgemeinerbar sind, könnten unsere Ergebnisse einen Paradigmenwechsel für die Entwicklung neuartiger Kombinationsbehandlungen darstellen, die sowohl auf die mitochondriale Aktivität als auch auf den Glukoseverbrauch abzielen. Deshalb testen wir in laufenden Studien, ob dieser Ansatz zur metabolischen Kombinationstherapie auf andere Medikamente, Fastenmodalitäten und Krebsarten generalisierbar ist.293