Die Auswirkungen von CDK6 auf das Epigenom in AML

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Erkrankung mit schlechter Prognose aufgrund von Rezidiven. Leukämische Stammzellen (LSZ) können identische Tochterzellen sowie reife Leukämiezellen bilden und sind wichtig für die Initierung und das Fortschreiten der Erkrankung. LSZ haben unterschiedliche Eigenschaften im Vergleich zu reifen Leukämiezellen, dies führt dazu dass man sie schwerer eliminieren kann und man sie daher als Grund für Therapieresistenzen sieht. Ein Kennzeichen von AML ist ein abnormales DNA Methylierungsmuster. Die genauen Mechanismen die zu Methylierungsmustern führen sind noch immer wenig verstanden. Eine aktuelle Studie zeigt zum ersten Mal dass LSZ Unterschiede in ihren Methylierungsmuster im Vergleich zu den reifen Leukämiezellen eines Patienten aufweisen . Hypomethylierende Medikamente sind im kommen und Kombinationen mit anderen Medikamenten können den größten Vorteil für den Patienten erzielen. Vordaten von unserer Gruppe lassen eine Rolle für die Zyklin abhängige Kinase CDK6 in der Regulierung der epigenetischen Landschaft vermuten. Ebenfalls soll die Kinaseaktivität die Therapieantwort auf epigenetische Medikamente verändern. CDK6 ist nicht nur bekannt als eine klassische CDK kinase die ihr meist bekanntes Ziel das Retinoblastom protein phosphoryliert sondern auch ein transkriptioneller Regulator. Für dieses Projekt planen wir ein murines hematopoietisches Progenitorzellmodell zu verwenden welches die Heterogenität der Zellstadien in genetisch definierten AML Subtypen wieder spiegelt. Dieses Modell erlaubt uns LSZ und reife Leukämiezellen zu analysieren. Wir wollen im Detail untersuchen wie CDK6 das DNA Methylierungsmuster reguliert und was die relevanten Spieler abhängig von CDK6 dafür sind. Weiters wollen wir feststellen ob diese Veränderungen einen Einfluss auf eine Therapie mit Medikamenten gegen epigentische Regulatoren haben. Dies wollen wir mit kombinatorischen Behandlungen mittels eines CDK4/6 Inhibitors und spezifischen epigentischen Inhibitoren feststellen. Palbociclib sowie einige epigenetische Medikamente sind FDA zugelassen und werden momentan in vielen klinischen Studien verwendet. Dies macht neue therapeutische Ansätze mit diesen Medikamenten sehr attraktiv. Mit diesem Projekt wollen wir zwei Hauptpunkte addressieren: (i) ob LSZ und/oder reife Leukämiezellen verschiedener AML Subtypen Änderungen in ihrer epigentischen Landschaft und epigentischen Modulatoren auf Grund einer Inhibierung der CDK6 Kinaseaktivität zeigen und (ii) ob diese Änderungen zu neuen therapeutischen Angriffspunkten führen.