Mitochondriale tRNAs als Splicingregulatoren

In Eukaryonten, einschließlich dem Menschen, bestehen Gene aus sogenannten Exonsequenzen, welche in Proteine übersetzt werden, und dazwischenliegenden Intronsequenzen, welche aus den prä-mRNAs herausgeschnitten werden müssen bevor sie in Proteine übersetzt werden. Innerhalb der Intronsequenzen von mehreren Kernkodierten prä-mRNAs haben wir tRNA Gene identifiziert, welche eine hohe Ähnlichkeit mit mitochondrialen tRNAs (sogenannte mtl-tRNAs) und eine evolutionär konservierte tRNA Struktur aufwiesen. In diesem Forschungsantrag möchten wir die Funktion dieser mtl-tRNAs untersuchen,welchein Intronsequenzen von Kernkodierten Proteingenen lokalisiert sind. Wir postulieren dabei ein Model, bei dem diese mtl-tRNAs eine Rolle im Herausschneiden von Intronsequenzen, dem sogenannten Spleißen, einnehmen. Dieses Model würde damit einen neuen Mechanismus der Genregulation aufdecken, indem diese mtl-tRNAs als Spleißregulatoren von Kernkodierten prä-mRNAs fungieren.

Unsere mit dem Preis der Landeshauptstadt Innsbruck prämierte Forschungsarbeit zeigte zum ersten Mal eine biologische Funktion von mitochondrialen DNA Sequenzen, i.e. mitochondriale tRNA Genen, im humanen Kerngenom. Mitochondrien als Zentren der Energieproduktion in der Zelle sind essentielle Bestandteile von menschlichen Zellen. Sie stammen aber ursprünglich von autonomen Bakterien ab, die im Laufe der Evolution in die Vorläufer von menschlichen Zellen quasi symbiontisch eingewandert sind und besitzen daher wie heute lebende Bakterien auch ihre eigene DNA, also ihr eigenes Genom. Im Laufe der weiteren Evolution wurde aber Teile des mitochondrialen Genoms in das Kerngenom ausgelagert wobei aber Mitochondrien immer noch ein eigenes, ursprünglich bakterielles Genoms besitzen. Bisher war nicht bekannt welche Funktion diese aus dem Mitochondrium ausgelagerten Sequenzen im Zellkern haben oder ob sie überhaupt eine Funktion haben. Die meisten im Kerngenom kodierten menschlichen Gene bestehen aus sogenannten kodierenden Exon- und nichtkodierenden, sogenannten Intron-Bereichen. Beim sogenannten Spleißen werden nun die Introns herausgeschnitten und die Exons miteinander verbunden wobei genau reguliert wird in welcher Reihenfolge Exons miteinander verbunden werden; dadurch entstehen dann bestimmte neuen Kombinationen von Exonsequenzen die dann in Proteine mit bestimmter Funktion übersetzt werden. Das muss man sich ähnlich einem Setzkasten vorstellen wo bestimmte Kombinationen von Exonsequenzen auch jeweils eine andere Funktion des daraus resultierenden Proteins zur Folge haben. Interessanterweise befinden sich nun ursprünglich aus den Mitochondrien stammenden Gensequenzen, sogenannte mitochondriale transfer RNAs in den intronischen Bereichen von nukleären Kerngenen, welche wir kurz als nimtRNAs bezeichnet haben. Wir konnten nun zeigen, dass diese nimtRNAs regulieren wie die nukleären Exonsequenzen im Setzkastenprinzip miteinander kombiniert werden und damit auch verschiedene Proteine mit unterschiedlicher Funktion erzeugen können. Meine Arbeitsgruppe hat damit zum allerersten Male überhaupt eine Funktion dieser ursprünglich bakteriellen Gensequenzen im Zellkern von menschlichen Zellen identifiziert. Die im sehr renommierten Fachjournal Genome Biology erschienene Studie zeigt damit auch, dass menschliche Genome ständigen Veränderungen ausgesetzt sind, also nicht statisch über Millionen von Jahren identisch ist und dass in der Evolution von Genomen oftmals Gene nicht völlig "neu" erfunden werden, sondern dass sich Genome bereits bekannter Gene bedienen (i.e. mitochondriale tRNA Gene) und diesen aber dann in eine neue Funktion umwandeln können, wie im Falle der mitochondrialen nimtRNAs nun zum allerersten Male beschrieben werden konnte.