Die Rolle der Proteinkinase D in T-Zellen

Unsere Forschung beschäftigt sich mit intrazellulären Signalweiterleitungs-Wegen, die die Aktivität von T-Lymphozyten entscheidend regulieren. Dies ist wichtig, da eine fehlgeleitete oder überschießende Reaktion von T-Lymphozyten beispielsweise zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen führen kann. Andererseits bietet die gezielte Aktivierung von Tumor-spezifischen T-Lymphozyten eine Möglichkeit für die Krebstherapie. Wichtige molekulare Schalter der T-Zellantwort sind Serine/Threonin-Kinasen. Damit stellen sie attraktive Ziele dar, um T-Zellvermittelte Immunreaktionen zu beeinflussen. Dazu gehören auch die Mitglieder der Proteinkinase D (PKD)-Familie, deren Bedeutung für die T-Zell-Aktivierung wir in diesem Forschungsvorhaben analysieren wollen. Bisher ist nicht klar, welche molekularen Funktion PKDs in T- Lymphozyten regulieren. Ziel unseres FWF-Projekts ist, die von PKD-regulierten Signalwege auf molekularer Ebene zu verstehen. Diese Erkenntnisse wollen wir dann gegebenenfalls nutzen, um mittels gezielter Modulation vom PKDs die Aktivierung von T-Lymphozyten zu beeinflussen.

Die Rolle der Proteinkinase D in T-Zellen T Lymphozyten steuern, ob unser Immunsystem Erreger bekämpft, Tumorzellen erkennt oder sich fälschlich gegen den eigenen Körper richtet. Diese Entscheidungen werden durch Signale in der Zelle ausgelöst und verarbeitet. Eine zentrale Rolle spielen dabei Proteinkinasen, also Enzyme, die Signale mittels Phosphorylierung weitergeben. Zu ihnen gehört die Proteinkinase D (PKD). In diesem Projekt wollten wir verstehen, welche Aufgaben insbesondere PKD3 in T-Zellen hat und ob sich diese Kinase als Stellschraube eignet, um T-Zellvermittelte Immunreaktionen gezielt zu verstärken oder zu bremsen. Mit genetischen Mausmodellen haben wir PKD3 gezielt in T-Zellen ausgeschaltet oder dauerhaft aktiviert und seine Bedeutung für Aktivierung und Entwicklung in diesem Immunzelltyp untersucht. Ergänzend etablierten wir ein in vivo "mixed-lymphocyte-reaction"-Modell, um polyklonale T-Zellantworten realitätsnah zu messen. Damit wurde das ursprüngliche Ziel, PKD3 als potenziellen Hauptschalter der T-Zellaktivierung zu validieren, widerlegt. Unser Projekt zeigt, dass PKD3 für die grundlegende Aktivierung von T-Zellen nicht notwendig ist: In Mausmodellen ohne PKD3 in T-Zellen blieben zentrale Aktivierungsmerkmale weitgehend unverändert. Umgekehrt führte eine dauerhaft angeschaltete PKD3 in T-Zellen nicht zu einer generellen Überaktivierung. Stattdessen wirkt PKD3 als Feinregler und beeinflusst die Ausbildung von Gedächtnis-T-Zellen. Diese Ergebnisse wurden in Fachzeitschriften veröffentlicht und helfen, unrealistische Erwartungen an PKD3 als Hauptschalter zu korrigieren.