Nahrungsmittel abhängige Effekte in menschlichen Organoiden

Das öffentliche Bewusstsein für Lebensmittelprodukte hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Ernährungsgewohnheiten mit nachteiligen gesundheitlichen Effekten wie niedriggradigen Entzündungen verbunden sein können und dass Nahrungsaufnahme die Wirksamkeit von Medikamenten beeinflusst. Angesichts der stetig wachsenden Vielfalt an Lebensmitteln ist daher eine sorgfältige und systematische Sicherheitsbewertung erforderlich. Tiermodelle gelten hierfür zwar weiterhin als Goldstandard, weisen jedoch erhebliche Einschränkungen auf, da sie sich in ihren Ernährungsanforderungen vom Menschen unterscheiden und viele für den Menschen relevante Krankheitsmechanismen nur unzureichend widerspiegeln. Die Entwicklung physiologisch relevanter Alternativen ist daher von zentraler Bedeutung und kann klinische Studien gezielt unterstützen. Aufgenommene Nahrungsbestandteile kommen im menschlichen Körper zuerst mit den Epithelzellen des Magen-Darm-(MD)-Trakts in Kontakt. Wir gehen daher davon aus, dass MD- Organoide ein besonders gut geeignetes Modellsystem sind, um Wechselwirkungen zwischen Lebensmittelinhaltsstoffen, Metaboliten und Medikamenten zu untersuchen. Organoide können in größerer Menge vermehrt, genetisch verändert und für systematische Testverfahren genutzt werden. In diesem Projekt prüfen wir ihre Eignung zur Bewertung der Lebensmittelsicherheit sowiezur Untersuchung vonMetabolit-Arzneimittel- Wechselwirkungen im MD-Epithel. Zunächst wird eine Referenzbiobank gesunder Organoide erstellt, in der Magen-, Dünndarm- und Kolonorganoide jeweils aus denselben Patient:innen stammen. Für jede Organoidkultur werden bekannte krankheitsrelevante genetische Besonderheiten mittels Sequenzierung des gesamten Genoms ausgeschlossen. Um Substanzen zu untersuchen, die im MD-Trakt mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, werden aus Organoiden Zellschichten erzeugt, die unterschiedliche Funktionen des Epithels widerspiegeln, wie z.B. Nährstoffaufnahme oder Hormonfreisetzung. Gut charakterisierte Organoide von drei Spender:innen dienen anschließend als biologische Vergleichsgruppen, um den Einfluss von Lebensmittelzusatzstoffen auf Epithelfunktionen wie Barriereintegrität, Zytokin- und Hormonsekretion oder DNA-Schäden zu untersuchen (Ziel 1). Unabhängig davon wird geprüft, wie Metaboliten die zelluläre Aufnahme autofluoreszierender Arzneimittel oder deren Transport über die Epithelbarriere beeinflussen (Ziel 2). Die zugrunde liegenden Wirkzusammenhänge der stärksten Effekte beider Ziele werden anschließend mittels RNA- Sequenzierung und gezielter genetischer Manipulation genauer untersucht. Insgesamt zeigt dieses Projekt, wie menschliche Organoide genutzt werden können, um den Einfluss von Lebensmittelinhaltsstoffen und Metaboliten systematisch zu erfassen. Es legt damit die Grundlage für zukünftige Sicherheitsprüfungen von Lebensmitteln und für die Entwicklung gezielter Ernährungsempfehlungen für bestimmte Patientengruppen.