Entwicklung Mangan-basierter makromolekularer Theranostika

Theranostik ist ein modernes Gebiet der Medizin, das Therapiemethoden mit Diagnosemethoden kombiniert. Therapeutische Strategien wie Chemotherapie, Hyperthermie oder Bestrahlung werden zusammen mit Diagnosemethoden wie MRT angewandt. Im Gegensatz zu herkömmlichen Kontrastmitteln (KM), die nur eine unspezifische Anfärbung von Geweben und Organen ermöglicht, bietet ein Theranostikum eine gezielte diagnostische Visualisierung und Therapie. So können Theranostika mit ausgeprägter Selektivität gegenüber Tumoren, den Krankheitsverlauf maligner Erkrankungen revolutionieren. Im Rahmendieses Forschungsprojekts werden neuartige paramagnetische Verbindungen zur gezielten Arzneimittelabgabe und Visualisierung maligner Erkrankungen mittels Magnetresonanztomographie (MRT) entwickelt. Paramagnetische Komplexe von Salinomycin (SAL) und Doxorubicin (DOX) werden zur gezielten Tumorvisualisierung mittels MRT hergestellt und charakterisiert. Die potenziellen Eigenschaften als Chelatbildner, die gleichzeitig eine hohe intrinsische Antitumoraktivität gegenüber unkoordinierten Liganden oder freie Zytostatika besitzen, werden evaluiert. Hauptziel des Projektes ist die Validierung und die vollständige Charakterisierung neuer aktiverer Theranostika. Die erhaltenen Ergebnisse werden mit denen anderer natürlicher Bio-polysaccharid-Liganden wie Dextran- und Chitosan-DTPA/DOTA-Derivate und mit klinisch - verwendeten KM verglichen. Für die MRT-Bildgebung wird Mangan (Mn2+) als T1- Verstärker gekoppelt. Somit bietet Mn2+ eine gute Alternative zu der in letzter Zeit sehr diskutierten Problematik über Akkumulation und Toxizität der in der Klinik oft verwendeten Gadolinium (Gd)- haltigen KM. Als finaler Schritt werden die neuen Verbindungen in bakterielle Zellen, so genannte Bacterial Ghosts (BGs) als tumorspezifische Transportvehikel eingekapselt. Dadurch werden ein gezielter Transport und erhöhte Tumoranreicherung erreicht. Darüber hinaus ist die Entwicklung neuer Applikations- und Targeting-Strategien zur VermeidungvonNebenwirkungen undder Umgehungvon Resistenzentwicklung ein zentraler Aspekt der modernen Krebsforschung. Nach erfolgreicher Synthese und Charakterisierung der neuartigen Theranostika wird deren magnetischen Suszeptibilität sowie Zytotoxizität auf ausgewählte Tumorzelllinien ermittelt und mit der klinisch angewandten MRT-KM bzw. Drugs verglichen. Die vielversprechendsten Kandidaten werden schließlich in vivo bezüglich Tumor-Targeting und Tumoraufnahme in einem 9.4 Tesla MRT untersucht. Zusammengefasst werden im Rahmen dieses Projekts innovative chemische Eigenschaften von Antitumorantibiotika sowie von modifizierten Biopolymeren untersucht, um neuartige Theranostika zu entwickeln. Diese neuartigen Mn-basierten Biomarker mit intrinsischer Antitumoraktivität stellen ein innovativesund hocheffizientes All-in-One-Theranostikum für zukünftige (prä-)klinische Anwendungenbei früher Diagnostizierung und Optimierungdes Therapieverlaufsvon Krebserkrankungen dar.

Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wurden neue Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT-KM) produziert, die gleichzeitig ein ausgeprägter Antitumoreffekt aufweisen. Dies erlaubt das Nutzen diese sogenannte Theranostika - die Kombination eines Therapie- mit einem Diagnosemittel in einem - für eine simultane patienten-schonende Behandlung und für das Verfolgen des Therapieerfolges einer Chemotherapie. Darüber hinaus stellen neue MRT-KM, die zusätzlich eine Früherkennung ermöglichen und eine gezielte Einreichung im erkrankten Gewebe wie zum Beispiel in einem Tumor, eine der wichtigsten Aufgaben für die menschliche Gesundheit dar. In vielen Fällen erfolgt eine MRT-Diagnose erst spät und in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Die derzeit in der Klinik verwendeten MRT-KM basieren ausschließlich auf dem Schwermetall Gadolinium (Gd), das wertvolle Information seit Jahrzehnte liefert. Allerdings treiben jüngste Bedenken hinsichtlich der Toxizität und die enorme Umweltbelastung durch das freigesetzte Gd die medizinische Forschung in Richtung der Entwicklung sichererer und umweltfreundlicherer MRT-KM. Unser Projekt bietet daher auch einige sichere Alternativen zu Gd wie zum Beispiel Kontrastmittel, die die endogenen Elemente Mangan (Mn) oder Eisen (Fe), oder das nicht-Metal Fluor (F) enthalten. Zum ersten Mal wurden Salinomycin (Sal) - ein natürliches Antibiotikum mit extrem hoher Antikrebsaktivität - und Doxorubicin, ein klinisch verwendetes Antikrebsmittel, erfolgreich als Trägermoleküle für Mn und Fe als alternative Signalgeber in MRT eingesetzt, um ein leistungsstarkes theranostisches "All-in-One"-Tool für die MRT herzustellen. Die neuen Theranostika wurden durch verschiedene physikochemische Methoden charakterisiert und auf ihre krebszellentötende Wirkung getestet. Um eine lokalisierte Verabreichung des Wirkstoffs in niedriger Dosierung zu ermöglichen, wurden ausgewählte hochwirksame Verbindungen in leere bakterielle "Geisterzellen" (bacterial ghosts, BGs) beladen, die als intelligente, "krebs-suchende" Transportpartikel dienen. Die Antikrebswirkung blieb erhalten und ein starkes Signal in MRT erzeugt, was das Potenzial der hergestellten Kontrastmittel als neue alternative Theranostika beweist. Eine andere Gruppe innovativer MRT-KM, entwickelt im Projekt, sind superfluorierte bioabbaubare Polymere, die das Nicht-Metal F als signalgebendes Element in MRT enthalten. Diese innovativen Formulierungen lieferten bereits hochauflösende MRT Bilder und ein noch nicht vollständig erforschtes Potential für präzise und quantitative Einblicke in den (patho)physiologischen Status vielerlei Krankheiten. Darüber hinaus stellen die hergestellten biopolymerbasierten Verbindungen ein sicheres und präzises Diagnoseinstrument für gefährdete Personen dar, die sich nicht mit den derzeit verwendeten klinischen MRT-KM untersuchen lassen können, beispielsweise Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Verschiedene Krebs-gerichtete Moleküle/Transportvesikel als Teil der neuen Theranostika ermöglichen eine verbesserte und spezifische Lokalisierung im Tumorgewebe, wodurch die Überwachung der Krebstherapie und die Beurteilung von Tumorstadien möglich wird. Dieser Durchbruch verspricht den Weg für umfangreiche klinische Anwendungen zu ebnen und eine breite Umsetzung in die medizinische Routinepraxis zu erleichtern. Darüber hinaus legen diese innovativen Theranostika nicht nur Wert auf Sicherheit, sondern weisen auch einen deutlich geringeren ökologischen Fußabdruck im Vergleich zu derzeit verwendeten Gd-basierten Kontrastmitteln auf.