Photopharmakologische TRPC3/6 Kontrolle in T-Zellen

Zur therapeutischen Beeinflussung des Immunsystems sind Ionenkänäle ein besonders gut geeigneter molekularer Angriffspunkt. Der klinische Nutzen einer Immunomodulation durch Angriff an Ionenkanälen hängt von der Zellspezifität sowie der räumlichen und zeitlichen Präzision des pharmakologischen Eingriffes ab. Kalziumkanäle welche als TRPC (transient receptor potential canonical) bezeichnet werden sind, sind in speziellen Immunzellen und in bestimmten Krankheitsprozessen an der Zelloberfläche vorhanden. Kürzlich haben wir in unserem Labor eine Reihe von Molekülen entwickelt, die TRPC-Kanäle vom Typ 3 und 6 aktivieren bzw. inaktivieren können. Diese Moleküle werden als Optobenzimidazole (OptoBI) bezeichnet, wirken sehr spezifisch auf diese Ionenkanalisoformen und lassen sich in ihrer Wirkung zusätzlich durch UV-Licht ein- und durch blaues Licht ausgeschalten. Damit ergibt sich die Möglichkeit einer bisher unerreichten Präzision der pharmakologischen Modulation im Sinne der zeitlichen und räumlichen Begrenzung. Auf der Basis dieser neuen Photopharmaka planen wir nun ein neues Therapeutisches Konzept zu entwickeln. Dazu sollen primär die Möglichkeiten zur Kontrolle der Funktion von Lymphozyten über photopharmakologische Beeinflussung von TRPC3/6-Kanälen in einem Mausmodell untersucht werden. Die neu verfügbaren TRPC3/6 Aktivatoren/Inhibitoren sollen im Hinblick auf einen möglichen therapeutischen Nutzen getestet und ihre Verwendung weiterentwickelt werden. Unser zweites Ziel ist es, mit Hilfe der im Projekt entwickelten Photopharmaka, und photopharmakologischen Methoden, spezifische Lymphozytenpopulationen zu identifizieren, in denen TRPC3/6-Kanäle eine zentrale Rolle spielen. Dazu sollen verschiedenste Immunzellen aus der Milz von Mäusen mit unterschiedlicher Expression an TRPC Kanälen (genetisch veränderte Mauslinien), isoliert und photopharmakologisch charakterisiert werden. Das dritte Ziel dieses Antrages ist es, TRPC3/6- photopharmkologische Technologien auch in vivo, in Krankheitsmodellen zu testen, wobei speziell ein murines Psoriasis-Modell der Hautentzündung im Zentrum stehen wird. Wir erwarten, dass wir durch dieses Projekt wesentlich zu einem besseres Verständnis der Rolle von TRPC3/6 Kalziumkanälen im Immunsystem beitragen werden. Dieses Projekt soll aber auch einen ersten Test der Verwendbarkeit von durch Licht-schaltbaren Arzneistoffen zur hochpräzisen Immunomodulation und zur Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen liefern.