Brechen der BBB durch Protein-Engineering und Glykodesign

Polysialinsäure (polySia) ist ein seltenes a2,8-gebundenes Sialinsäure- Homopolymer mit extrem hoher Proteinselektivität, das an vielen Aktivitäten, wie der Kontrolle von Zell-Zell- Interaktionen und Zellmigration, beteiligt ist. Es kommt auch in Bakterien als Kapselpolysaccharid vor. Oft hängt seine Funktion vom Polymerisationsgrad (PG) ab, es gibt jedoch kein tieferes Wissen über Struktur-Funktionen. Ein großes Hindernis bei der Erforschung von polySia ist die geringe Verfügbarkeit. Eine große Herausforderung bei der wirksamen Behandlung neurologischer Erkrankungen ist die geringe Durchlässigkeit von Medikamenten durch die Blut-Hirn-Schranke. Um dieser Herausforderung zu begegnen wird in diesem Projekt ein natürlicher Mechanismus nachgeahmt, den neuroinvasive Bakterien nutzen, um das menschliche Immunsystem zu umgehen und die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Neuroinvasive Bakterien wie Neisseria meningitidis überwinden die Blut-Hirn-Schranke über ihr polySia Kapselpolysaccharid. Im vorliegenden Projekt wird intensives Protein- und Glykan-engineering angewandt, um ein pflanzliches Expressionssystem zu etablieren, das niedermolekulare polySia (LMW-PolySia, PG20-30) synthetisiert. Der Ansatz nutzt umfangreiche Phylum-übergreifende Genetik, d.h. Übertragung und Ausprägung von genetischem Material in Pflanzen das von Organismen mit großer evolutionärer Distanz stammt (zB Bakterien, Mensch). Es wird erwartet, dass das Zusammenwirken multipler fremder Bauelemente den LMW-polySia-Signalweg in Pflanzen induziert. Schlussendlich wird proteingebundene LMW-polySia auf ihre Fähigkeit getestet, in neuronales Gewebe einzudringen.